《International Journal of Nanomedicine》：Research Advances in Nanodrugs Targeting Lipid Metabolism Reprogramming for Colorectal Cancer Therapy
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结直肠癌（CRC）仍然是全球主要的健康负担，由于肿瘤异质性、耐药性和全身毒性，传统治疗方法的疗效有限。脂质代谢重编程已成为CRC进展的标志性特征，影响肿瘤生长、转移和治疗耐药。与此同时，纳米医学为靶向药物递送提供了创新平台，通过干预脂质代谢（包括调节脂质合成、
结直肠癌（CRC）仍然是全球主要的健康负担，由于肿瘤异质性、耐药性和全身毒性，传统治疗方法的疗效有限。脂质代谢重编程已成为CRC进展的标志性特征，影响肿瘤生长、转移和治疗耐药。与此同时，纳米医学为靶向药物递送提供了创新平台，通过干预脂质代谢（包括调节脂质合成、摄取、储存和胆固醇代谢）来抑制肿瘤进展。本综述提供了一个整合视角，系统总结了靶向CRC脂质代谢重编程的纳米药物的治疗策略和研究进展。研究人员重点介绍了用于递送关键酶和信号通路（如PI3K/AKT和Wnt/β-catenin）抑制剂的纳米平台。讨论了具有代表性的纳米平台，以说明调节CRC脂质代谢脆弱性的多种策略，如无载体纳米颗粒、红细胞膜包被纳米笼和胆固醇响应性纳米颗粒。研究人员还讨论了临床转化中的挑战，包括肿瘤异质性、生物安全性、大规模生产和临床验证。此外，研究人员对整合脂质靶向纳米疗法进入临床实践的转化挑战、新兴趋势和未来方向提供了见解。
靶向脂质代谢重编程的纳米药物
脂质代谢重编程是CRC代谢异常的关键特征。它通过多种机制促进肿瘤细胞生长、增殖、侵袭和转移。脂质代谢重编程的途径主要涉及外源性脂质的摄取、内源性脂质的从头合成、胆固醇代谢的重塑，以及脂滴的储存和分解动员以产生能量。同时，这些途径受多种致癌信号通路直接调控，并与之形成正反馈环路。纳米药物通过多样化的靶向途径发挥抗肿瘤作用。
靶向脂质合成
从头脂肪生成（DNL）对维持细胞脂质稳态至关重要。脂肪生成酶在调节脂质合成中发挥核心作用，控制脂肪酸（FA）的合成、链延长和去饱和以维持脂质代谢平衡。然而，这些酶在恶性肿瘤中异常高表达，导致脂质合成过度激活并促进肿瘤细胞快速增殖。
ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）是DNL的起始酶，催化柠檬酸分解为乙酰辅酶A和草酰乙酸，为脂肪酸合成提供关键前体。ACLY的过表达或活性增加与CRC恶性进展相关。研究表明，ACLY通过促进β-catenin核积累并增强其转录活性来促进CRC转移和侵袭。然而，由于柠檬酸来源多样，单独靶向ACLY可能触发代谢补偿机制，从而削弱抗肿瘤疗效。乙酰辅酶A羧化酶（ACC）是脂肪酸合成的限速酶，介导乙酰辅酶A向丙二酰辅酶A的转化，该过程与CRC不良预后相关。PPARδ是一种脂质感应核受体，通过肠上皮细胞中ACC1驱动的脂肪生成显示增强的核定位。PPARδ和β-catenin协同激活Wnt信号通路以维持肠道干细胞功能并促进CRC发展。脂肪酸合酶（FASN）是DNL的末端合酶，催化丙二酰辅酶A产生棕榈酸酯，棕榈酸酯是所有饱和脂肪酸（SFA）和下游单不饱和脂肪酸（MUFA）合成的唯一前体。因此，FASN表达升高确保棕榈酸酯的持续供应，促进脂肪酸合成从而支持CRC细胞生长。值得注意的是，FASN升高的癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌更多脂肪酸，促进CRC细胞迁移。
调节脂质合成的纳米药物具有显著优势。通过利用纳米颗粒技术实现精准药物递送，解决了传统药物溶解度差、靶向能力有限和毒性高等关键挑战。Yu等人开发了一种无载体纳米制剂（CFNA），共递送ACLY特异性抑制剂NDI-091143和化疗药物。该纳米平台特异性靶向肿瘤微环境中的CAFs，通过抑制ACLY介导的脂肪酸合成，有效破坏CAFs能量代谢并增强肿瘤药物渗透。Zhao等人构建了肽修饰的红细胞膜包被纳米笼（NTA630-NCs-RBCM-T），用于共递送CRISPR-Cas9和小分子ACC1抑制剂ND-630。通过基因编辑和化学抑制的双重作用，该纳米平台降低ACC1表达水平，从而减少脂肪酸合成。同时，该过程促进多不饱和脂肪酸（PUFA）摄取，触发脂质过氧化并诱导铁死亡，导致肿瘤细胞凋亡。Wu等人设计了一种脂质纳米调节器，共组装RSL3和FASN抑制剂奥利司他。通过利用奥利司他增加细胞膜中PUFA含量并与RSL3诱导的GPX4耗竭协同作用，该纳米平台协同增强脂质过氧化，有效绕过肿瘤细胞的铁死亡防御机制。
上述靶向脂质合成的纳米药物在CRC治疗中展现出显著优势。通过靶向ACLY、ACC1和FASN等关键脂肪生成酶，并与化疗药物、CRISPR-Cas9或铁死亡诱导剂联合，这些纳米平台实现协同抗肿瘤效果。基于ACLY抑制剂NDI-091143和FASN抑制剂奥利司他的纳米药物目前处于临床前阶段，需要进一步验证其抗肿瘤疗效和安全性。相比之下，ND-630等ACC抑制剂目前正处于代谢疾病的II期试验中，显示出被改造用于癌症治疗的巨大潜力。
靶向脂质摄取
除了从头合成，CRC细胞还通过增强外源性脂质摄取来获取脂肪酸，以满足快速增殖的代谢需求。该过程主要由多种膜相关转运蛋白介导。脂肪酸转运蛋白CD36是在CRC中高表达的关键受体，通过促进脂质摄取和脂肪酸氧化支持肿瘤细胞生长和转移。研究表明，过表达CD36的CRC细胞表现出更强的侵袭性和转移潜能。CD36上调金属肽酶MMP28表达，导致E-cadherin切割，削弱细胞间粘附并增强转移能力。临床数据显示，CD36蛋白表达与CRC的临床病理特征密切相关，过表达CD36 mRNA的患者5年生存率较低。脂肪酸转运蛋白（FATPs）家族在长链脂肪酸摄取和代谢调节中发挥关键作用，主要参与脂肪酸活化和储存。脂肪酸结合蛋白（FABPs）在CRC中也发挥重要作用，FABP5在CRC细胞中的过表达显著增强其增殖和转移能力，而FABP4通过激活上皮间质转化（EMT）促进恶性进展。
Chen等人开发了一种多响应纳米药物HA@CD36i-TR@siSCD1。该创新纳米平台具有透明质酸（HA）凝胶壳和阳离子胶束核结构，实现了酸性微环境、透明质酸酶和谷胱甘肽的三重响应性药物释放，并协同抑制CD36介导的外源性脂质摄取和SCD1调节的内源性脂质合成。该纳米药物展现出卓越的肿瘤靶向能力和组织穿透性，显著抑制肿瘤生长、侵袭和转移。研究结果表明，破坏肿瘤脂质摄取也是一种可行的治疗策略。
靶向胆固醇代谢
胆固醇代谢在CRC的发生和发展中发挥关键作用。癌细胞调节胆固醇的摄取、储存和释放以维持其快速增殖和侵袭性生长。胆固醇水平升高及其代谢物异常积累加速肿瘤生长，同时促进免疫逃逸。细胞内胆固醇合成通过甲羟戊酸（MVA）途径以乙酰辅酶A为前体进行。该过程的关键限速酶是HMG-CoA还原酶（HMGCR），受SREBP2转录因子调控并在CRC中过表达。除内源性合成途径外，细胞通过低密度脂蛋白受体（LDLR）从LDL获取外源性胆固醇。当细胞内胆固醇水平升高时，酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）将过量胆固醇转化为毒性较低的胆固醇酯（CEs），这些中性脂质随后储存在脂滴（LDs）中。值得注意的是，研究表明CRC中腺瘤性息肉病（APC）基因突变增加质膜内叶（IPM）的胆固醇水平，并促进Dishevelled（Dvl）蛋白与胆固醇结合，驱动β-catenin信号传导并加速肿瘤进展。
他汀类药物作为HMGCR抑制剂，在降低胆固醇水平的同时显示出抗肿瘤潜力。临床证据表明，服用他汀类药物的患者CRC相关死亡率降低。Kim等人开发了胆固醇响应性货物转换纳米颗粒（CSNPs），将辛伐他汀封装在环糊精基纳米颗粒中。与胆固醇相互作用时，环糊精纳米颗粒释放辛伐他汀同时消耗胆固醇。Liu等人设计了基质金属蛋白酶-2响应性肿瘤穿透纳米囊泡，递送ACAT抑制剂avasimibe以调节肿瘤细胞中的胆固醇代谢途径。释放的avasimibe同时阻断CD8+ T细胞和肿瘤细胞中的胆固醇代谢，从而恢复正常T细胞功能并抑制肿瘤细胞迁移。
靶向脂质储存和脂解
脂质储存和脂解是细胞能量代谢的核心过程。肿瘤细胞中脂质摄取和内源性合成增加导致脂滴异常积累。外源性脂质摄取后，脂肪酸被二酰甘油酰基转移酶（DGAT）催化生成甘油三酯（TAGs），随后作为能量储备储存在脂滴中。抑制DGAT显著触发凋亡性细胞死亡并限制肿瘤生长，相关抑制剂目前处于临床试验阶段。同时，内质网（ER）膜中的ACAT将游离胆固醇转化为胆固醇酯。脂解途径由脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）启动，降解脂滴储存的TAGs，该过程通过激素敏感性脂肪酶（HSL）和单酰甘油脂肪酶（MAGL）的水解继续，最终释放脂肪酸。值得注意的是，ATGL在CRC细胞中表达上调，通过增强脂解促进增殖和转移。DGAT特异性抑制剂可减少脂滴积累和增殖效应，恢复脂质平衡并抑制肿瘤生长。AZD7687和Ervogastaty已进入临床试验。靶向ATGL的抑制剂如Atglistatin也已成功开发，可抑制ATGL活性并减少脂肪酸释放。
小结与转化前景
靶向脂质代谢重编程为CRC治疗提供了潜在的新策略。通过干预多种代谢脆弱性发挥抗肿瘤作用，包括脂质合成、外源性脂质摄取、胆固醇稳态调节以及脂质储存和脂解平衡。目前研究已鉴定多种关键代谢调节因子，包括ACLY、ACC1、FASN、CD36、HMGCR、ACAT、DGAT和ATGL，它们在促进肿瘤细胞增殖、转移、免疫调节和治疗耐受中发挥重要作用。值得注意的是，这些纳米平台在提高脂质代谢调节剂疗效方面具有优势，可实现多药共递送、增强药物在肿瘤部位的富集并降低全身毒性。
然而，脂质代谢靶向纳米药物的临床转化仍面临诸多挑战。肿瘤代谢异质性是一大难点，代偿性代谢适应常削弱治疗效果。此外，长期安全性评价不足也将限制纳米药物的临床转化。未来，通过整合多靶点代谢干预策略设计具有临床可扩展性的纳米药物，有望促进CRC的精准治疗。
调节脂质相关信号通路的纳米药物
脂质代谢物在肿瘤发生和进展的关键信号通路中发挥调节作用，包括肿瘤细胞增殖、转移、恶性转化、EMT和血管生成等过程。反之，致癌信号通路也可通过调节代谢物水平和转录因子活性影响脂质代谢重编程。多种致癌信号通路（如PI3K/AKT、Wnt/β-catenin和Notch）与CRC中的脂质代谢相互作用并相互调节，靶向这些通路可间接抑制脂质合成或摄取，从而发挥抗肿瘤作用。
PI3K/AKT信号通路
PI3K/AKT通路是关键的细胞内信号系统。该通路的异常激活通过多种机制驱动脂质代谢重编程，对CRC的发生和进展产生恶性影响。PI3K/AKT信号失调主要源于癌基因激活或肿瘤抑制基因失活。活化的AKT调节mTOR等下游效应因子，增强甾醇调节元件结合蛋白（SREBPs）的转录活性，显著上调ACLY、FASN和ACC等关键脂质合成酶，最终促进肿瘤细胞增殖和侵袭。因此，靶向PI3K/AKT信号已成为有效的CRC治疗策略。
Li等人开发了pH敏感的HA-mPEG-Cis纳米颗粒，靶向CD44受体并在肿瘤微环境中响应性释放顺铂，抑制PI3K/AKT/mTOR通路。Liu等人设计了PEG包被的纳米复合物（PDMAEMA-NP）递送miR-128-3p，同时阻断PI3K/AKT和MEK/ERK通路，与5-氟尿嘧啶协同抑制肿瘤生长和扩散。Hu等人开发了共递送紫杉醇和PI3K/Akt/mTOR抑制剂BEZ235的纳米乳剂，通过减少Pgp和ABCC1耐药蛋白有效杀死耐药结肠癌细胞并触发凋亡。
Wnt/β-Catenin信号通路
Wnt信号通路是高度保守的细胞转导系统，控制细胞进展、特化和迁移。无Wnt刺激时，含有AXIN、APC、酪蛋白激酶1（CK1）和糖原合酶激酶3（GSK3）的破坏复合物磷酸化β-catenin，随后β-转导重复相容蛋白（β-TrCP）泛素化β-catenin，导致其被蛋白酶体降解。当Wnt信号激活时，LRP5/6与Frizzled（FZD）相互作用，阻止破坏复合物功能，β-catenin在细胞内积累并转入细胞核，与T细胞因子（TCF）/淋巴增强因子（LEF）结合，激活c-MYC和Cyclin D1等Wnt靶基因。APC基因缺失和β-catenin突变破坏该通路，驱动CRC发展。
Rajabi A等人开发了基于酵母聚糖的纳米颗粒，pH响应性释放阿霉素（DOX），显著降低Wnt/β-catenin通路基因表达。Wang等人创建了盐霉素纳米晶体（SAL NCs），与游离药物相比显示出1.5-3倍更强的Wnt通路抑制和10倍更好的癌症干细胞抑制效果。Mata R等人构建了生物源性Abutilon indicum银/金纳米颗粒（AIAgNPs/AIAuNPs），降低β-catenin和Tcf-4等关键Wnt通路分子，有效抑制癌症转移。
Notch信号通路
Notch通路是另一种高度保守的信号系统，控制细胞间通讯。当Notch受体与邻近细胞上的Delta蛋白结合时，Notch通路激活，ADAM酶和γ-分泌酶切割受体，释放Notch胞内结构域（NICD）。NICD转运至细胞核并与CSL转录因子结合，招募共激活因子尤其是masterbrain样蛋白（MAML），激活一系列下游靶基因的转录。Notch信号通路在CRC发生中发挥关键作用，高表达的Notch受体具有促癌效应。
Shen等人开发了使用PEG-PLGA纳米颗粒的小檗碱递送系统（NPBer），阻断Notch信号同时影响Wnt、TGF-β和mTOR通路。Boinpelly等人创建了携带α-倒捻子素的PLGA纳米颗粒（Mang-NPs），特异性抑制Notch信号，减少CRC细胞生长、EMT进展和癌症干细胞更新。
信号通路串扰
CRC中的脂质代谢重编程并非由单一信号通路调控，而是由涉及多条相互关联通路的复杂网络调控。PI3K/AKT、Wnt/β-catenin和Notch信号通路在CRC中常异常激活，促进肿瘤增殖、干细胞维持、侵袭和转移。PI3K/AKT通路的激活通过调节脂质代谢关键酶促进脂质合成，并与Wnt/β-catenin信号通路相互作用。AKT通过抑制GSK-3β活性减少β-catenin降解，促进其稳定和核转位，从而增强Wnt信号输出。反之，Wnt/β-catenin通路可作为PI3K/AKT通路的上游激活因子持续激活AKT，两者形成双向正反馈。此外，AKT的激活可增强Notch表达，而Notch信号通过抑制PTEN磷酸化激活PI3K/AKT。Notch和Wnt/β-catenin通路协同维持癌症干细胞并促进肿瘤细胞增殖。这些通路间的相互作用表明，由于替代通路的代偿性激活，靶向单一信号轴可能不足。
小结与转化前景
脂质代谢相关信号通路包括PI3K/AKT、Wnt/β-catenin和Notch，形成驱动CRC脂质代谢重编程的相互关联调控网络。与靶向单一信号通路相比，纳米药物可设计为同时递送多种通路抑制剂和脂质代谢调节剂。潜在干预靶点包括PI3K/AKT、Wnt/β-catenin、Notch以及FASN、ACLY或HMGCR等关键代谢酶。靶向脂质相关信号通路的纳米药物可实现通路抑制剂的精准递送，提高肿瘤特异性积累。然而，信号相互作用的复杂性、适应性耐药和安全性评价限制了临床转化。
转化前景与挑战
尽管众多靶向脂质代谢的纳米药物在临床前阶段显示出显著疗效，其临床应用仍面临多重限制。纳米药物的生物相容性和药代动力学特性被认为是临床转化的主要障碍。进入生物系统后，纳米药物与蛋白质相互作用形成蛋白冠，可能改变药物释放动力学。此外，纳米药物被免疫系统识别和清除，显著降低药物循环时间和生物利用度。纳米药物材料的长期体内安全性也需密切关注，PLGA纳米颗粒的降解产物可能局部积累从而引发炎症，金和银等无机纳米药物的长期积累可引起毒性和不良免疫反应。
为克服这些转化层面的障碍，需要从纳米药物设计、制备工艺和安全性评价等多方面推动靶向脂质代谢纳米药物的临床发展。具有良好生物相容性、可控降解性和低免疫原性的纳米药物有助于减少蛋白冠形成、免疫清除和体内长期积累。同时，符合良好生产规范（GMP）的可扩展和可重复生产工艺对确保纳米药物质量一致性至关重要。此外，药代动力学、生物分布、毒性和长期安全性仍需系统评价以满足临床转化和监管要求。尽管一些纳米药物制剂已进入临床试验阶段，但大多数用于CRC脂质代谢重编程的纳米药物仍处于临床前研究阶段。
结论
脂质代谢重编程是CRC的标志性特征之一，驱动肿瘤进展、免疫逃逸和治疗耐药。介导异常脂质摄取的CD36通路对CRC转移和肿瘤侵袭性有重大影响。CD36高表达增强脂肪酸吸收并刺激EMT。同时，FASN、ACC和ACLY等酶介导的脂质合成在肿瘤生长和发展中发挥关键作用。PI3K/AKT、Wnt/β-catenin和Notch信号通路全局调节内源性脂质合成和外源性脂质摄取，这些通路在CRC中常共同激活并形成维持致癌性生长的反馈环路。因此，同时靶向脂质摄取和合成并干预致癌信号通路被认为是CRC治疗的可行且潜在策略。
未来CRC脂质靶向纳米药物的研究将聚焦于多功能纳米药物的开发。这些纳米药物能够共递送CD36、脂肪生成酶抑制剂和致癌信号通路调节剂。此外，纳米药物应精确控制药物释放的时间和位置。此类纳米药物可能克服肿瘤异质性并减少代偿性通路激活，利用药物的协同抗肿瘤效应。人工智能（AI）辅助纳米医学为纳米平台优化提供了新的研究手段，可用于预测药物与载体间的相互作用、纳米药物的理化性质和潜在治疗反应。同时，基于天然细胞或细胞外囊泡的仿生纳米药物具有良好的生物相容性，可能改善免疫逃逸和肿瘤靶向。将这些新兴技术与精准治疗策略相结合，可能进一步提高纳米药物的靶向性和治疗效果，为CRC个体化治疗和纳米药物临床转化提供新的研究方向。
