《Toxics》：Effects of Arsenic and Mercury Exposure on Thyroid Dysfunction: An Evidence-Based Risk Assessment Using the TRAEC Strategy
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甲状腺稳态对人类健康至关重要，砷（As）和汞（Hg）因其生物累积性和潜在健康风险而受到广泛关注。然而，关于它们干扰甲状腺功能的证据仍不一致，且主要来自横断面研究，阻碍了因果推断和风险整合。本研究首先进行了荟萃分析，确认As（Cohen's d = 0.45，9
甲状腺稳态对人类健康至关重要，砷（As）和汞（Hg）因其生物累积性和潜在健康风险而受到广泛关注。然而，关于它们干扰甲状腺功能的证据仍不一致，且主要来自横断面研究，阻碍了因果推断和风险整合。本研究首先进行了荟萃分析，确认As（Cohen's d = 0.45，95% CI：0.10，0.81）和Hg（Cohen's d = 0.40，95% CI：0.16，0.65）暴露均与甲状腺功能障碍风险增加相关。为进一步阐明时间先后顺序，研究人员分析了中国江苏800名成年女性的前瞻性队列数据。结果显示，As暴露与游离甲状腺素（FT4）呈线性正相关（β = 0.19，95% CI：0.01，0.37），而Hg与FT4水平呈倒U型剂量-反应关系。基于上述流行病学证据，研究人员进一步整合了已发表相关文献中的体内和体外证据，应用环境化学物靶向风险评估（TRAEC，ver.1.1）策略，最终获得As为7.79分、Hg为7.09分（满分10分），表明存在中等程度的甲状腺相关健康风险。总之，这些发现表明As和Hg暴露可能干扰甲状腺功能，支持采取针对性缓解措施并开展进一步的机制研究。
**砷和汞暴露与甲状腺功能障碍：基于TRAEC策略的循证风险评估——论文解读**
**1. 研究背景与问题**
甲状腺在人体代谢、生长和发育中发挥关键作用，其稳态受下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴的精细调控。该调控系统极易受环境化学物影响，有毒金属（类）暴露被广泛认为是甲状腺功能障碍的主要危险因素之一。与在其他组织中的蓄积相比，有毒金属（类）可能在甲状腺中更易蓄积，从而干扰甲状腺激素的合成、分泌、转运和代谢，最终破坏内分泌稳态。在众多有毒金属（类）中，砷（As）和汞（Hg）作为中国和美国均列为优先控制的环境污染物，是甲状腺健康研究中最具代表性的污染物。它们广泛分布于土壤、水体及食物链中，主要来源于工业排放、农业活动和煤炭燃烧等人为源。在中国农业土壤中，Hg表现出最高的生物累积和生态风险指数，而As在膳食暴露评估中具有最大的非致癌危害商。流行病学证据提示As和Hg暴露与一系列甲状腺功能障碍密切相关，包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、自身免疫性甲状腺疾病和甲状腺癌。然而，现有流行病学证据多来自横断面研究，无法明确As和Hg暴露与甲状腺激素水平改变之间的时间顺序，限制因果推断；同时研究间异质性高，结果不一致；As和Hg干扰甲状腺激素平衡的具体机制也未完全阐明。因此，亟需整合现有数据，对As和Hg暴露的甲状腺健康风险进行综合评估。
**2. 研究目的与主要技术方法**
针对上述研究空白，研究人员首先进行了荟萃分析以总结As和Hg暴露与甲状腺功能障碍的整体关联；随后利用中国江苏的前瞻性队列，评估孕中期As和Hg暴露与孕晚期甲状腺功能的关联；最后应用环境化学物靶向风险评估（TRAEC，ver.1.1）策略，整合流行病学、体内和体外证据，进行标准化、透明、定量的风险评估。该研究发表在《Toxics》。
主要关键技术方法包括：（1）系统文献检索与荟萃分析：依据PRISMA指南，检索PubMed和Web of Science数据库（截至2026年3月18日），按预设纳入和排除标准筛选研究，采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估质量，将不同效应量转换为标准化均数差（Cohen's d），使用随机效应模型合并效应量，通过I2统计量量化异质性，并采用亚组分析和Egger检验评估异质性来源和发表偏倚。（2）前瞻性队列研究：研究对象为2017—2018年在南京医科大学附属妇产医院招募的成人女性，最终纳入800名（来自1527名初始受试者，经排除标准筛选）。采集孕中期血清样本，使用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）测定As和Hg浓度；孕晚期检测促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）。运用广义线性模型（GLM）、限制性立方样条（RCS）和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归分析暴露与甲状腺功能指标的关联。队列样本来源：江苏地区成人女性，饮用水中As和Hg浓度远低于国家标准限值。（3）TRAEC策略风险评估：系统收集流行病学、体内和体外研究证据，从可靠性评分、浓度权重、风险强度和相关性评分四个维度进行定量评价，最终计算综合证据评分。
**3. 研究结果与结论**
**3.1 荟萃分析结果**：共纳入22项研究。As暴露与甲状腺功能障碍风险呈显著正相关（随机效应模型Cohen's d = 0.45，95% CI：0.10，0.81），但存在显著异质性（I2 = 63.8%）；亚组分析显示，使用尿液样本的研究中关联更强且一致（合并Cohen's d = 0.70，95% CI：0.38，1.03；I2 = 0%）。Hg暴露同样与甲状腺功能障碍风险正相关（合并效应量0.40，95% CI：0.16，0.65），异质性较高（I2 = 88.6%）；按研究设计亚组分析显示，横断面研究和病例-对照研究中均呈显著正相关，但队列研究中未达显著。Egger检验仅提示As血样亚组可能存在发表偏倚。
**3.2 前瞻性队列结果**：人群特征方面，800名成人女性血清中As和Hg几乎全部可检出。GLM分析显示，调整协变量后，As暴露与FT4水平呈线性正相关（β = 0.19，95% CI：0.01，0.37），且未调整和调整模型结果一致；Hg与FT4呈负向趋势但不显著（β = ?0.15，95% CI：?0.37，0.07）；As和Hg与TSH、TPOAb均无显著关联。RCS剂量-反应分析显示，Hg与FT4呈显著非线性关联（非线性检验p = 0.03），表现为倒U型曲线，即低水平暴露可能刺激甲状腺激素合成，而高浓度后则产生抑制效应。LASSO回归在λ.min准则下，As（β = 0.21）和Hg（β = ?0.19）均被纳入FT4最终模型，确认二者对FT4变异具有独立预测作用。敏感性分析（额外调整吸烟状态及Cd、Mn、Cu、Zn共暴露）未改变主要结果。
**3.3 TRAEC风险评估结果**：最终纳入46项研究（23项流行病学、18项体内、5项体外，另加本队列研究）。流行病学研究中，As平均评分为6.99，Hg为6.11；体内研究中As为8.03、Hg为8.68；体外研究中As为9.15、Hg为8.63。As在体外研究中评分最高，Hg在体内研究中评分最高。综合证据评分显示，As为7.79，Hg为7.09，两者均处于中等风险水平，提示As和Hg暴露可能引起甲状腺相关健康担忧。
**4. 讨论与结论总结**
讨论部分指出，本研究通过荟萃分析证实As和Hg暴露与甲状腺功能障碍风险正相关，但荟萃分析仅基于流行病学证据，无法阐明机制。前瞻性队列提供了时间顺序证据，明确As与FT4线性正相关、Hg与FT4呈倒U型非线性关联，且这种模式可能与低剂量刺激和高剂量抑制有关。体内研究显示As和Hg主要通过干扰HPT轴相关基因转录、导致激素失衡（T3/T4降低、TSH代偿性升高），并激活氧化应激-炎症级联（ROS/NF-κB/NLRP3）最终引起甲状腺滤泡细胞凋亡、焦亡和纤维化重塑。体外研究提示无机砷主要通过Bax/Bcl-2比值失调诱导线粒体凋亡，而低剂量甲基汞激活ERK信号通路刺激细胞增殖。TRAEC策略整合多层级证据得出As和Hg均为中等风险，构成可靠预警。研究局限性包括荟萃分析异质性较高、甲状腺评估指标有限（未测TT3、FT3、TgAb）、缺乏碘和硒状态等信息可能存在残余混杂、无毒代动力学数据限制体外向人体外推，以及近年体外研究较少限制机制深度。结论认为，荟萃分析、前瞻性队列和整合证据一致表明As和Hg暴露与甲状腺功能障碍相关，且两种金属（类）具有不同的暴露-反应模式，支持将其作为环境健康监测和甲状腺风险评估的优先关注对象。
综上，该研究通过“荟萃分析→前瞻性队列→TRAEC整合”的递进策略，系统评估了As和Hg暴露的甲状腺毒性风险，为环境金属（类）暴露的公共卫生决策提供了循证依据。
