《Metabolites》：Ketogenesis as a Metabolic Checkpoint in MASLD: Implications for Disease Progression and Therapy
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病，涵盖从单纯性脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、纤维化、肝硬化和肝细胞癌的疾病谱。越来越多的证据表明，疾病进展并非仅由肝内甘油三酯蓄积驱动，而是由过量脂肪酸在适应性通路与适应不良性通路之间的代谢分配所决定。酮体生成传统上被视为禁食诱导的过量乙酰辅酶A清除机制，现已被公认为肝代谢稳态的关键调节因子，协调线粒体底物利用、碳流和全身代谢适应。除作为氧化燃料外，酮体，尤其是β-羟基丁酸（βHB），还作为信号代谢物发挥调节炎症、氧化应激、线粒体功能和表观遗传调控的作用。尽管肥胖和胰岛素抵抗状态下脂肪酸供给增加，但MASLD中酮体生成能力逐渐受损，促进线粒体乙酰辅酶A蓄积、氧化应激以及碳流向脂毒性脂质合成转移，同时削弱保护性βHB信号。本综述将酮体生成视为连接MASLD中脂肪酸氧化、脂质代谢、线粒体功能和免疫信号的综合代谢检查点。研究人员讨论了酮体生成通量受损如何促进肝细胞损伤、纤维化和代谢不灵活性，并评估恢复酮体生成以预防疾病进展的治疗潜力。
2. 酮体生成作为肝代谢稳态的中心调节因子
酮体生成传统上被视为肝脏对长期禁食的适应机制，主要功能是在葡萄糖供应受限时为外周组织提供替代氧化底物。近年来的代谢研究进展极大拓展了这一视角。酮体生成日益被视为肝代谢稳态的基本组成部分，整合脂肪酸氧化、线粒体功能、氧化还原调节和器官间通讯。通过将过量乙酰辅酶A转化为酮体，酮体生成使得脂肪酸供给超过三羧酸（TCA）循环容量时仍能维持线粒体β-氧化。肝脏在全身酮体代谢中占据独特地位：肝细胞线粒体是酮体合成的主要场所，而骨骼肌、心脏、肾脏和大脑等肝外组织则氧化酮体以生成三磷酸腺苷（ATP）。因此，酮体生成能够输出肝脂肪酸氧化产生的过量碳，从而协调多器官间的能量代谢。
酮体生成发生于线粒体β-氧化产生的乙酰辅酶A超过TCA循环容量时，驱动其转化为乙酰乙酸，后者进一步还原为βHB或脱羧为丙酮，βHB/乙酰乙酸比例由线粒体NADH/NAD+氧化还原状态决定。酮体生成通量受激素、营养和转录机制严格调控。禁食期间，胰岛素浓度下降和胰高血糖素升高刺激脂肪组织脂解，增加肝脏脂肪酸供给并激活酮体生成。在转录水平，过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPARα）通过诱导3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶2（HMGCS2）及众多线粒体脂肪酸氧化相关基因，充当肝酮体生成的主调节因子。叉头框蛋白A2（FOXA2）、肝细胞核因子4α（HNF4α）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）等转录因子将营养状态与线粒体代谢能力整合，确保酮体生成对底物可用性变化作出适当响应。线粒体乙酰辅酶A浓度、游离辅酶A可用性和细胞氧化还原状态进一步调节酮体生成活性，实现快速代谢适应。
酮体，尤其是βHB，现已被确认除作为能量底物外还发挥信号代谢物功能。βHB通过多种机制影响细胞生理，包括抑制I类组蛋白去乙酰化酶、调节赖氨酸β-羟基丁酰化、激活G蛋白偶联受体以及调节细胞内信号通路。通过这些机制，βHB调控涉及氧化应激抵抗、线粒体生物发生、自噬和细胞修复的转录程序。同时，βHB抑制NLRP3炎症小体活化并影响巨噬细胞炎症反应，确立酮体生成作为免疫代谢调节的重要组成部分。这些信号功能将酮体定位为将肝代谢状态传递给肝内和肝外组织的内分泌介质。
这些发现挑战了酮体生成仅限于禁食生理反应的传统观点。酮体生成似乎是协调线粒体底物利用、细胞信号、氧化还原稳态和全身代谢适应的核心代谢过程。这一更广阔的视角为理解慢性营养过剩状态下酮体生成通量破坏为何可能产生深远后果提供了概念基础。在MASLD中，线粒体脂肪酸氧化、脂质分配和炎症信号逐渐失调，该适应通路的损伤不仅可能导致能量代谢缺陷，还可能促进脂毒性、线粒体功能障碍和慢性肝损伤。
3. 代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的酮体生成不足
在MASLD中，肝脂肪酸供给增加，但酮体生成并未成比例增加，提示对脂质过载的适应受损。在生理性禁食条件下，脂肪酸氧化增强伴随酮体生成成比例增加，使过量乙酰辅酶A得以从肝脏输出。然而在肥胖和胰岛素抵抗状态下，脂肪酸过载伴随相对减弱的酮体生成反应，提示脂肪酸衍生乙酰辅酶A的分配发生改变，而非底物可用性受限。重要的是，人类研究证据支持酮体生成灵活性与代谢功能障碍之间的关联。肥胖和胰岛素抵抗个体在禁食或脂质供给时表现出改变的酮体反应，与肝酮体生成对脂肪酸可用性增加的适应受损一致。此外，改善胰岛素敏感性和肝代谢灵活性的代谢干预可改变酮体生成，支持全身代谢状态与酮体生成能力之间的功能关系。
尽管β-氧化传统上被认为在MASLD中受损，但近期证据提示更为精细的代谢适应。近期研究表明，线粒体脂肪酸氧化在脂质过载初期增加，反映对过量脂肪酸流入的代偿尝试。然而，这一适应反应最终无法匹配脂质供给的规模。此外，增加的β-氧化并不必然转化为高效的下游代谢。相反，线粒体底物过载、呼吸效率受损和代谢灵活性降低可能限制乙酰辅酶A进入酮体生成的能力，可能导致不完全脂肪酸氧化和进行性线粒体应激。
临床研究进一步提示，酮体生成与MASLD的关系取决于代谢背景和疾病阶段。肥胖或MASLD个体中循环βHB浓度并非一致降低；在某些队列中不变甚至升高。这一表面矛盾并不必然否定酮体生成不足的概念，因为循环酮体浓度反映肝生成与外周利用之间的动态平衡，而非单纯反映肝酮体生成通量。在胰岛素抵抗状态下，脂肪酸供给增加和外周酮体利用变化可能掩盖肝脏在代谢需求升高时增加酮体生成的能力下降。因此，相关表型可能并非简单的循环酮体浓度降低，而是酮体生成灵活性受损，即根据脂肪酸可用性变化调整肝酮体生成的能力。
总体而言，现有证据将酮体生成适应受损与MASLD常见代谢异常联系起来，包括肥胖、胰岛素抵抗和肝脂质代谢改变。该损伤是否与MASLD严重程度或纤维化相关仍不明确。循环酮体浓度单独可能不足以回答此问题，因其还受外周酮体利用影响。直接评估肝酮体生成可能更好地反映酮体生成缺陷是否促进疾病进展。
3.1. 酮体生成受损的机制
多种机制可能共同导致代谢功能障碍期间肝酮体生成受抑。胰岛素抵抗可能在MASLD酮体生成适应受损中发挥重要作用，因为尽管存在持续性高胰岛素血症，肝脂肪酸可用性仍可保持升高。高胰岛素血症作为胰岛素抵抗状态的定义特征，通过抑制线粒体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶（HMGCS2）的表达和活性直接抑制酮体生成程序，HMGCS2是酮体合成的限速酶。同时，胰岛素在生理条件下抑制脂肪组织脂解；然而，脂肪组织胰岛素抵抗导致尽管存在持续性高胰岛素血症，脂肪酸仍持续释放。因此，胰岛素抵抗在肝脏脂肪酸供给增加与肝酮体生成激活受损之间产生错配。该错配可能促进脂肪酸衍生碳转向甘油三酯合成和潜在脂毒性脂质种类。
转录失调进一步导致酮体生成能力降低。PPARα作为肝脂肪酸氧化和酮体生成的关键调节因子，在MASLD进展期间活性改变。PPARα靶基因（包括HMGCS2）表达降低，限制了酮体生成通路的协调诱导，尽管脂质可用性增加。FOXA2、PGC-1α和成纤维细胞生长因子21（FGF21）信号的额外改变进一步损害维持线粒体代谢灵活性所需的转录网络。
线粒体功能障碍为酮体生成提供另一重要约束。线粒体呼吸进行性受损、NADH/NAD+比例改变、辅酶A可用性降低和线粒体结构异常均降低乙酰辅酶A利用效率。由于酮体生成高度依赖线粒体氧化还原状态，氧化磷酸化紊乱可能限制酮体生成，即使乙酰辅酶A浓度升高。因此，胰岛素抵抗可能作用于酮体生成通路多个缺陷的上游，增加脂肪酸供给同时限制肝细胞通过酮体生成清除脂肪酸衍生碳的能力。该代谢解偶联可能促进线粒体应激、脂质分配改变和进行性肝损伤。
3.2. 酮体生成不足作为脂毒性的驱动因素
酮体生成通量降低的后果超出酮体生成减少本身。酮体生成通常作为线粒体溢流通路，在脂肪酸氧化超过TCA循环氧化能力时将过量乙酰辅酶A以酮体形式输出。当该适应机制受限时，乙酰辅酶A在线粒体内蓄积，增加TCA循环通量并驱动过量电子传递给电子传递链。由此产生的活性氧（ROS）生成增加促进线粒体蛋白、脂质和脱氧核糖核酸（DNA）的氧化损伤，促成MASLD特征性的线粒体功能进行性衰退。
线粒体乙酰辅酶A蓄积可能通过改变氧化清除、酮体生成和脂质合成通路之间的平衡影响细胞内碳分配。当酮体生成能力受损时，过量脂肪酸衍生碳可能促进非氧化脂质种类合成增加，包括甘油三酯。该转变可能促进脂毒性应激，并有助于解释为何肝细胞损伤与总肝甘油三酯蓄积相关性较差。决定肝损伤的关键因素并非储存脂质的绝对量，而是脂肪酸的代谢命运以及适应性脂质储存与有害脂质信号通路之间的平衡。
重要的是，酮体生成受损的后果可能超出肝细胞脂毒性，影响肝纤维化发展。酮体生成通量降低可能增加线粒体ROS和脂毒性脂质种类蓄积，从而促进肝细胞应激、凋亡以及损伤相关分子模式和炎症介质释放。这些信号可激活肝巨噬细胞并放大炎症通路，包括转化生长因子-β（TGF-β）信号，后者促进肝星状细胞活化及其向细胞外基质产生表型的转变。持续性星状细胞活化和过量细胞外基质沉积为酮体生成适应受损与进行性肝纤维化之间提供了合理的机制联系。
实验模型证据支持这一概念。肝脏Hmgcs2缺失尽管脂肪酸氧化持续进行，仍加剧脂肪变性、氧化应激、炎症和纤维化，而恢复酮体生成能力则改善线粒体功能和肝代谢灵活性。这些发现提示维持酮体生成通量可通过减少线粒体应激和下游炎症信号限制纤维发生，尽管酮体生成受损对人类MASLD纤维化的直接贡献尚未完全确立。人类研究一致性较低，肥胖和MASLD中循环酮体浓度升高和降低均有报道。然而，循环酮体水平代表肝生成与外周利用之间的平衡，而非肝酮体生成通量的直接测量。疾病阶段、禁食时长、胰岛素敏感性和底物可用性差异可能解释研究间表面矛盾的大部分，提示适当调节酮体生成的能力，而非绝对酮体浓度，可能是肝代谢健康的关键决定因素。
4. 酮体生成与非氧化脂质代谢
肝脂肪酸的代谢命运由相互连接的复杂通路网络决定，而非孤立的酶促反应。进入肝细胞的脂肪酸可进行线粒体β-氧化、掺入甘油三酯储存于脂滴、包装为极低密度脂蛋白分泌，或作为生物活性脂质种类合成的底物。这些通路竞争共同底物，同时通过相互代谢和信号相互作用彼此调节。因此，酮体生成通量的改变不可避免重塑细胞内脂质代谢的分布，影响对营养过剩的适应性和致病性反应。
4.1. 甘油三酯合成：具有有限容量的保护性适应
既往认为甘油三酯蓄积是MASLD的主要致病事件。该观点受到越来越多证据的挑战，这些证据表明甘油三酯合成至少最初代表保护性适应。将游离脂肪酸酯化为甘油三酯可降低细胞内脂毒性脂质种类浓度，并使其隔离于脂滴内，从而限制膜破坏、内质网应激和线粒体损伤。与此概念一致，实验性抑制甘油三酯合成尽管减少肝脂肪蓄积，却常加重肝细胞损伤，而增强甘油三酯储存在某些条件下可减轻脂毒性。
然而，该保护机制容量有限。持续性脂质过载最终压垮甘油三酯缓冲能力，导致脂滴过度扩张、周转受损和细胞内脂质转运改变。在此阶段，甘油三酯蓄积不再反映有效代谢适应，而是反映肝细胞无法适当处理过量脂质。因此，肝脂肪变性应被视为脂质分配改变的动态标志，而非细胞损伤的主要原因。
4.2. 脂滴动力学与细胞器串话
脂滴日益被视为动态代谢细胞器，主动调节细胞内脂质稳态。除作为惰性储存库外，脂滴通过甘油三酯合成、脂解和脂自噬的协调过程持续与线粒体、内质网、溶酶体和过氧化物酶体交换脂质。这些相互作用决定脂肪酸用于线粒体β-氧化和酮体生成的可用性，同时防止游离脂肪酸在细胞质内过量蓄积。
脂滴动力学破坏深刻改变线粒体代谢。脂自噬受损限制高效线粒体氧化所需脂肪酸的控制释放，而过量或失调脂解可能使线粒体暴露于超过其氧化能力的脂肪酸通量突然激增。两种情况下，线粒体代谢灵活性均受损。由于酮体生成依赖严格调控的乙酰辅酶A供给和完整线粒体功能，脂滴周转紊乱可能间接抑制酮体生成通量，进一步加剧代谢功能障碍。
4.3. 自噬连接脂质动员与酮体生成
自噬通过脂自噬将肝脂滴周转与酮体生成联系起来。通过脂自噬，储存于脂滴的甘油三酯被分解，释放的脂肪酸可递送至线粒体进行β-氧化和酮体生成。小鼠实验研究表明，肝自噬缺失减弱禁食期间酮体生成增加，表现为β-羟基丁酸水平降低和肝酮体含量减少，尽管酮体生成酶HMG-CoA合酶2诱导保持完好。因此，自噬似乎通过影响肝脂质代谢和脂肪酸氧化支持禁食期间酮体生成。
该过程在MASLD中可能发生改变，其中自噬通量受损和脂滴周转变化可能影响脂肪酸向线粒体的递送。脂自噬减少可能限制用于酮体生成的脂肪酸供给。相反，当脂肪酸动员超过线粒体氧化能力时，可能促进脂质蓄积和细胞应激。β-HB也被认为参与自噬调节，提示酮体生成变化可能也影响这些过程。
4.4. 生物活性脂质信号与代谢重编程
当氧化通路饱和或功能障碍时，过量脂肪酸越来越多地转向生物活性脂质中间体合成，包括神经酰胺、二酰甘油、溶血磷脂和氧化脂质种类。与甘油三酯不同，这些脂质是能够重编程细胞代谢的强效信号分子。神经酰胺抑制胰岛素信号、损害线粒体呼吸并促进凋亡，而二酰甘油激活新型蛋白激酶C亚型，加剧肝胰岛素抵抗。氧化磷脂和溶血磷脂进一步放大炎症信号、内质网应激和肝细胞死亡。
这些脂毒性种类的产生与酮体生成能力密切相关。高效酮体生成将乙酰辅酶A从合成代谢通路转移，促进脂肪酸氧化持续进行，同时减少生物活性脂质合成的底物可用性。相反，酮体生成受损增加非氧化脂质代谢的细胞内碳可用性，促进促进炎症和纤维化的信号脂质蓄积。这一相互关系提示酮体生成不仅作为β-氧化的终点，更是细胞内脂质分配的关键决定因素。
5. β-羟基丁酸在MASLD中的信号作用：连接代谢与细胞适应
酮体作为信号分子的认识从根本上改变了我们对酮体生成的理解。酮体传统上被视为禁食期间维持肝外能量代谢的替代氧化底物，现被理解为基因表达、炎症、氧化还原稳态和细胞应激反应的多效调节因子。在三种酮体中，βHB已成为这些非经典功能的主要介导者。因此，酮体生成受损的生物学后果不仅包括乙酰辅酶A清除缺陷，还包括可能保护肝脏免受代谢损伤的内源性信号通路丧失。
βHB因此具有两个不同但相互关联的生物学作用。首先，在葡萄糖可用性有限或长期禁食期间作为替代氧化燃料。βHB在肝脏由脂肪酸产生，转运至肝外组织（包括脑、心脏、肾脏和骨骼肌），转化为乙酰辅酶A并氧化生成ATP。其次，βHB作为信号代谢物，可通过G蛋白偶联受体、离子通道和表观遗传机制影响细胞过程，包括组蛋白去乙酰化酶抑制和赖氨酸β-羟基丁酰化。这两种功能可能与MASLD相关，因为酮体生成受损可能同时降低βHB作为氧化底物的可用性及其信号效应。同时，循环βHB并不必然单独反映肝酮体生成，因其浓度由肝生成与外周利用之间的平衡决定。
5.1. 炎症与先天免疫的调节
慢性低度炎症是进行性MASLD的定义特征，是从单纯脂肪变性向MASH转变的主要决定因素。脂毒性诱导的肝细胞损伤促进损伤相关分子模式释放，激活驻留巨噬细胞、招募循环免疫细胞并启动最终驱动纤维发生的炎症级联。在此背景下，βHB已成为先天免疫反应的内源性调节因子，代表其信号作用。
βHB最具特征性的抗炎作用是抑制NLR家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体，该多蛋白复合物将代谢应激与炎症信号整合。NLRP3炎症小体活化促进caspase-1依赖性白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-18（IL-18）成熟，这些细胞因子促进肝细胞损伤、免疫细胞招募和肝纤维化。既往研究表明，βHB独立于葡萄糖可用性或胰岛素信号抑制NLRP3活化，提示酮体直接调节炎症反应。
除炎症小体抑制外，βHB还影响其他炎症通路。实验模型证据表明，βHB改变NF-κB信号、细胞因子产生和巨噬细胞向抗炎表型极化。这些效应在MASLD中可能尤为重要，因为肝巨噬细胞在疾病进展期间经历动态表型变化。然而，大部分机制证据产生于免疫细胞或肝外组织，生理浓度βHB是否在人体肝脏内发挥相当的免疫调节作用仍不完全清楚。因此，定义βHB在肝免疫微环境中的细胞特异性作用代表未来研究的重要优先事项。
5.2. 肝巨噬细胞与酮体生成
尽管肝细胞是酮体生成的主要场所，肝巨噬细胞日益被视为酮体生成反应的调节因子。禁食期间，肝巨噬细胞中糖皮质激素受体信号抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）产生，并促进邻近肝细胞中糖皮质激素受体激活，后者与PPARα协同诱导脂肪酸氧化和酮体生成。因此，巨噬细胞可通过肝细胞代谢程序的旁分泌控制塑造肝酮体生成通量，将肝脏炎症状态与其适应营养可用性变化的能力联系起来。
该关系是双向的。肝巨噬细胞表达琥珀酰辅酶A:3-酮酸辅酶A转移酶（SCOT），可氧化邻近肝细胞产生的酮体，建立局部肝细胞-巨噬细胞酮体穿梭。酮体利用可为巨噬细胞提供替代氧化底物，同时影响其炎症状态。因此，酮体生成不应仅被视为肝细胞自主通路，而是肝内免疫代谢通讯的组成部分。在MASLD中，该巨噬细胞-肝细胞轴破坏可能解偶联脂质可用性、酮体生成和免疫信号，从而将酮体生成适应受损与持续性肝炎症和疾病进展联系起来。
5.3. 表观遗传调控与代谢重编程
酮体生物学最重要的概念进展之一是发现βHB直接调节染色质组织和基因表达。βHB通过多种表观遗传机制将细胞营养状态与转录适应联系起来。
βHB抑制I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC），从而增加组蛋白乙酰化并促进参与氧化应激抵抗、线粒体功能和细胞存活的基因表达。该机制提供线粒体代谢与核转录程序之间的直接分子连接。同时，βHB作为赖氨酸β-羟基丁酰化的前体，该组蛋白翻译后修饰已成为代谢基因表达的额外调节因子。尽管β-羟基丁酰化的生理意义尚未完全定义，越来越多证据提示其协调禁食诱导的转录反应和细胞对营养应激的适应。
这些表观遗传效应与MASLD尤为相关，因为持续性代谢过载破坏调控线粒体功能、脂质代谢和氧化应激反应的转录程序。βHB生成减少可能因此损害肝细胞在慢性脂质过载时启动适应性基因表达程序的能力。βHB依赖性染色质调节的改变是否直接促进疾病进展需要进一步研究。
5.4. 氧化还原稳态与线粒体质量控制
线粒体完整性维持对肝代谢稳态至关重要。线粒体不仅生成ATP，还协调氧化还原平衡、ROS信号、凋亡和中间代谢。进行性线粒体功能障碍是MASLD的定义特征，与氧化应激、氧化磷酸化受损和代谢灵活性降低密切相关。
βHB似乎影响线粒体生物学的多个方面。酮体氧化以有利的能量效率生成ATP，并可能通过改变线粒体底物利用和氧化还原状态在特定代谢条件下减少氧化应激。既往研究进一步提示，βHB增强抗氧化防御系统、促进线粒体生物发生并通过调节自噬和线粒体自噬改善线粒体质量控制。这些观察提出可能性：酮体生成不仅通过清除过量乙酰辅酶A，还通过激活代谢应激期间维持线粒体功能的信号通路，促进线粒体韧性。
然而，其中许多机制仍不完全清楚。区分βHB的直接信号效应与伴随酮体氧化增加或禁食的次级代谢适应通常困难。此外，实验系统中引发信号反应所需βHB浓度常超过MASLD个体中观察到的浓度。未来研究应使用代谢通量方法区分内源性酮体生成与外源性酮体补充，并定义酮体代谢在不同组织间的差异。
6. 治疗意义：靶向酮体代谢以恢复代谢灵活性
6.1. 饮食干预
饮食干预提供了酮体生成调节影响肝代谢的最强生理学证据。热量限制、间歇性禁食、限时进食和碳水化合物限制均刺激内源性酮体生成，同时改善胰岛素敏感性、线粒体功能和肝脂质代谢。临床研究一致显示这些干预后肝脏脂肪减少，尽管酮体生成的相对贡献仍难以与体重减轻和代谢健康改善的效应区分。重要的是，生酮饮食与常规热量限制的主要区别在于显著碳水化合物限制，后者降低胰岛素信号、增加脂肪组织脂解和肝脂肪酸氧化，从而促进内源性酮体生成和βHB产生。这些效应为生酮饮食可能超越单纯能量限制影响肝代谢提供了机制基础。然而，增强酮体生成是否独立促进肝脏脂肪减少仍未解决，因为体重减轻和胰岛素敏感性改善常同时发生。
生酮饮食不应被视为治疗性酮体生成的同义词。营养性酮症仅是饮食干预诱导的复杂代谢适应的一部分，这些适应还影响脂肪组织脂解、肝从头脂质合成、肠道微生物组成、胆汁酸代谢和内分泌信号。因此，生酮饮食观察到的改善目前不能特异性地归因于酮体生成增加。此外，长期暴露于富含饱和脂肪的饮食可能增加肝脂质供给，潜在地抵消部分代谢益处。未来研究需确定改善肝代谢所需酮体生成激活的水平、持续时间，而不引起不良效应，尤其在晚期MASLD中。生酮与非生酮饮食的等热量比较，结合肝酮体生成通量的直接测量，对于确定酮体生成本身是否提供独立治疗获益至关重要。
6.2. 酮体生成通路的药理学调节
直接药理学靶向酮体生成仍 largely 未探索。由于HMGCS2代表酮体合成的限速酶，选择性增强HMGCS2表达或活性作为潜在治疗策略引起广泛关注。然而，酮体生成的复杂转录调控及其与多种代谢通路的整合使得孤立操纵HMGCS2不太可能足够。
若干现有疗法可能通过改善线粒体功能或减少代谢应激间接恢复酮体生成能力。PPARα激动剂增加脂肪酸氧化并诱导酮体生成酶表达，而成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物增强线粒体代谢并促进适应性禁食反应。同样，改善胰岛素敏感性的药物可减轻高胰岛素血症介导的酮体生成抑制。这些治疗效应是否部分依赖于酮体生成通量恢复仍不确定，值得进一步研究。
外源性酮体补充也已成为利用βHB信号特性的潜在策略。酮酯和酮盐可快速升高循环βHB浓度，无需内源性酮体生成。尽管该方法为独立于肝代谢剖析βHB信号效应提供机会，但可能无法再现生理性酮体生成相关的更广泛代谢适应。因此，外源性酮体能否替代MASLD中内源性酮体生成功能仍是开放问题。
针对酮体生成受损的新兴治疗方法可根据其直接增强内源性酮体生成、间接恢复酮体生成能力或通过外源性酮体递送绕过肝酮体生成进行大致分类。尽管若干现有代谢疗法可能影响酮体生成通路，直接药理学恢复肝酮体生成仍 largely 未探索。
6.3. 将酮体生成调节与MASLD疗法整合
目前正在开发若干针对MASLD的药理疗法。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、双重肠促胰岛素激动剂、甲状腺激素受体-β激动剂和靶向从头脂质合成的药物主要通过改善全身代谢或改变底物可用性减少肝脂质负担。酮体生成调节不太可能替代这些方法，但可能通过改善细胞内碳分配和线粒体代谢灵活性予以补充。未来治疗策略可能因此需要组合方法，同时减少脂质流入并增强肝脏安全处理过量脂肪酸的能力。
7. 知识空白与未来方向
尽管酮体生成在肝代谢中重要性的认识日益增加，若干基本问题仍未解决。解决这些不确定性对于确定酮体生成功能障碍是否代表MASLD的可行治疗靶点，或仅反映进行性代谢疾病的继发后果至关重要。
酮体生成受损是启动代谢功能障碍还是作为线粒体损伤的后果发展仍不清楚。现有证据支持两种模型的要素。酮体生成抑制促进氧化应激、炎症和肝损伤，提示因果贡献。相反，进行性线粒体功能障碍本身限制酮体生成能力，提示酮体生成受损也可能继发于已确立疾病。这些机制可能共同作用，线粒体功能障碍和酮体生成受损在疾病进展期间相互强化。
此外，MASLD谱系中酮体生成的时序调控尚未完全理解。大多数现有研究提供循环酮体浓度的横断面测量，而非肝酮体生成通量的直接评估。由于酮体浓度由肝生成和外周利用共同决定，其仅提供肝代谢的间接测量。稳定同位素示踪方法、代谢组学通量分析和体内成像方法因此将需要定义酮体生成在疾病进展不同阶段如何变化。
不同肝细胞群对酮体生成改变的贡献仍知之甚少。尽管肝细胞负责酮体合成，疾病进展由肝细胞、Kupffer细胞、浸润免疫细胞、肝星状细胞和肝窦内皮细胞之间的复杂相互作用决定。酮体是否差异调节这些细胞群仍 largely 未知。单细胞转录组学、空间代谢组学和多重成像等技术现提供机会，以前所未有的分辨率研究酮体信号如何塑造肝微环境。
酮体生成与其他代谢信号网络之间的相互作用也仍知之甚少。既往研究提示酮体代谢、胆汁酸信号、成纤维细胞生长因子通路、肠道微生物衍生代谢物和昼夜节律调节之间存在广泛串话。将这些通路整合为肝代谢适应的统一模型可能比孤立研究单个通路提供更全面的MASLD理解。
此外，瘦型MASLD、肥胖相关MASLD和糖尿病相关MASLD在代谢特征上存在显著差异，但酮体生成调节是否在这些表型间变化仍未知。同样，影响肝脂质代谢的遗传变异可能修饰酮体生成能力和治疗反应性。因此，根据代谢表型而非仅组织学严重程度对患者进行分层，可能对精准医学方法的发展日益重要。
8. 结论
酮体生成作为禁食诱导的酮体产生通路的传统观点不再完全反映其生物学作用。在MASLD中，酮体生成应被视为肝代谢灵活性的组成部分，连接脂肪酸氧化、线粒体碳清除和细胞间信号。酮体生成参与调节线粒体功能、脂质代谢和细胞信号。通过产生β-羟基丁酸，其还影响炎症反应、氧化应激和基因调控，将酮体生成置于代谢与细胞信号的交叉点。
本综述审查的证据提示，酮体生成适应受损可能通过将脂肪酸供给与线粒体清除解偶联促进MASLD，从而促进脂毒性、线粒体应激和炎症信号。该代谢缺陷进一步受胰岛素抵抗、自噬、脂滴周转和肝免疫-代谢串话塑造，将酮体生成定位于决定肝脏如何响应营养过剩的更广泛网络内。
治疗意义并非简单增加酮体浓度，而是确定恢复内源性酮体生成能力能否重建肝代谢灵活性并改变疾病进展。定义人类酮体生成通量并确定其恢复有益的代谢背景，对于将这一新兴生物学转化为MASLD精准疗法至关重要。
