《Journal of Inflammation Research》：Characterization of PAPP-A Patterns in Chronic Rhinosinusitis
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目的：研究人员此前证实伴鼻息肉慢性鼻窦炎（CRSwNP）中pappalysin-A/胰岛素样生长因子结合蛋白/胰岛素样生长因子-1（PAPP-A/IGFBP-4/5/IGF-1）轴呈高水平表达。PAPP-A在炎症性疾病与肿瘤中发挥关键作用。本研究旨在定位PAP
目的：研究人员此前证实伴鼻息肉慢性鼻窦炎（CRSwNP）中pappalysin-A/胰岛素样生长因子结合蛋白/胰岛素样生长因子-1（PAPP-A/IGFBP-4/5/IGF-1）轴呈高水平表达。PAPP-A在炎症性疾病与肿瘤中发挥关键作用。本研究旨在定位PAPP-A在慢性鼻窦炎（CRS）组织、炎症细胞及不同原代细胞中的分布。患者与方法：采用免疫组化（IHC）对CRSwNP（n=41）、不伴鼻息肉慢性鼻窦炎（CRSsNP，n=12）及对照（n=12）组织进行PAPP-A定位；CRSwNP组织嗜酸性粒细胞丰度数据来自常规病理；酶联免疫吸附试验（ELISA）检测CRSwNP黏液（n=67）中PAPP-A与嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）；免疫荧光（IF）对CRSwNP（n=18）免疫与原代细胞进行PAPP-A定位。结果：IHC显示CRSwNP中PAPP-A有三种分布模式并与嗜酸性粒细胞丰度相关；IF证实嗜酸性粒细胞高合成PAPP-A，部分T细胞亚群及肥大细胞中等表达；上皮与成纤维细胞胞质及膜呈囊泡状分布；黏液中ECP与PAPP-A显著相关。结论：本研究首次阐明CRSwNP中PAPP-A三种分布模式，提示PAPP-A尤其在高嗜酸性粒细胞CRSwNP中的炎症作用，靶向PAPP-A/IGFBP/IGF-1轴或成新疗法。
论文解读：《Journal of Inflammation Research》发表研究 Characterization of PAPP-A Patterns in Chronic Rhinosinusitis
研究背景方面，慢性鼻窦炎（CRS）为鼻黏膜炎症持续超过三个月，按鼻黏膜外观分为伴鼻息肉慢性鼻窦炎（CRSwNP）与不伴鼻息肉慢性鼻窦炎（CRSsNP），并按Th1、Th2、Th17优势分为1、2、3型内型。现有以症状为基础的治疗与手术切除复发率高，病理机制尚未完全阐明。研究人员此前首次发现CRS与pappalysin-1（PAPP-A）/胰岛素样生长因子结合蛋白4/5（IGFBP-4/5）/胰岛素样生长因子1（IGF-1）轴相关，且PAPP-A在胎盘外低生物利用度，但在动脉粥样硬化、哮喘、肿瘤等炎症中高表达。CRSwNP多为2型内型、嗜酸性浸润，CRSsNP多为1/3型，但PAPP-A在鼻窦组织与细胞中表达模式不清，因此研究人员开展本研究定位PAPP-A于组织、炎症细胞及原代细胞。
主要关键技术方法上，研究使用埃尔朗根-纽伦堡大学医院队列：CRSwNP、CRSsNP及非CRS对照，样本来自功能性内镜鼻窦手术、鼻息肉切除、鼻中隔成形等。以免疫组化（IHC）定位组织PAPP-A，以免疫荧光（IF）共染细胞标志物分析炎症细胞与原代上皮/成纤维细胞，以ELISA测黏液PAPP-A与ECP，并以统计学方法分析嗜酸性粒细胞丰度与相关性。
研究结果如下。
Patient Demographics：研究人员纳入CRSwNP（n=108）、CRSsNP（n=12）、对照（n=12）样本，年龄、哮喘、既往鼻窦手术在组间有差异，性别、过敏、吸烟等无差异。
PAPP-A Distribution in CRSwNP Showed Three Distinct Patterns：通过IHC对CRSwNP、CRSsNP及对照组织染色，研究人员发现CRSwNP中PAPP-A有三种模式且与嗜酸性粒细胞丰度显著相关：无嗜酸性粒细胞浸润（CRSwNP-Epi）时PAPP-A在杯状细胞强、纤毛上皮弱、基底层无；高嗜酸性粒细胞（CRSwNP-E）时间质中嗜酸性粒细胞和成纤维细胞强染；局灶浸润（CRSwNP-M）时上皮与浸润细胞均阳性。CRSsNP筛窦中等、中鼻甲极弱，对照仅少量细胞阳性。
PAPP-A Expression in CRSwNP Inflammatory Cells：通过双重IF共染标志物，研究人员证实PAPP-A高表达于嗜酸性粒细胞，中等于肥大细胞，部分T细胞亚群阳性，B细胞、巨噬细胞、中性粒细胞不表达。
Localization of PAPP-A in Primary Fibroblasts and Epithelial Cell：对CRSwNP原代细胞IF显示，PAPP-A在上皮细胞与成纤维细胞均强表达，主要位于膜，胞质呈囊泡状分布。
Significant Association of PAPP-A and ECP in CRSwNP Mucus：ELISA检测67例CRSwNP黏液，研究人员发现PAPP-A与ECP显著正相关，且与哮喘、过敏、AERD/NERD、IgE无显著关联。
Circulatory and Local Eosinophil Correlation in CRSwNP Patients：研究人员分析血液与黏液数据，发现循环嗜酸性粒细胞与局部嗜酸性粒细胞（以ECP代表）高度正相关，且不随上述并发症改变。
讨论部分总结：研究人员指出本研究首次在组织和细胞水平描述CRSwNP中PAPP-A模式。IHC支持CRSwNP高表达既往结论，三种模式或与疾病异质性和预后相关。嗜酸性粒细胞合成PAPP-A可维持自身及邻近细胞增殖活化，促进慢性炎症与组织重塑；黏液中PAPP-A-ECP相关反映局部黏膜炎症而非全身负荷；循环与局部嗜酸性粒细胞相关说明炎症兼具局部与循环特征，可用于无创评估。成纤维细胞经PAPP-A/IGF-1参与鼻息肉纤维化与重塑。局限包括嗜酸性分级来自病理报告、原代培养纯度有限、需更大队列验证。
结论部分翻译：总之，研究人员的工作首次阐明CRSwNP中PAPP-A的三种不同表达模式：在高嗜酸性粒细胞组织中炎症细胞高表达（CRSwNP-E），局灶嗜酸性浸润时上皮与间质表达（CRSwNP-M），非嗜酸性组织中仅上皮表达（CRSwNP-Epi）。这些模式与嗜酸性粒细胞浸润程度显著相关，并可能导致不同疾病结局，包括嗜酸性CRSwNP更高复发风险与更差术后预后。此外，不同炎症细胞表达PAPP-A提示其通过促进细胞增殖参与CRSwNP慢性化。这些结果为了解PAPP-A通路在CRSwNP发病中的作用提供了新见解。
