《Journal of Inflammation Research》：Identification of Clinical Subtypes of Surgical Sepsis in Critically Ill Patients Based on K-Means Clustering and Development of Parsimonious Classifier Model for High-Risk Subtype
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背景：识别外科脓毒症患者表型对改善管理至关重要。本研究旨在识别重症外科脓毒症患者临床亚型并开发用于快速亚型识别的精简分类器模型。
方法：研究人员对2018至2023年中山大学附属第一医院（First Affiliated Hospital of Sun Yat
背景：识别外科脓毒症患者表型对改善管理至关重要。本研究旨在识别重症外科脓毒症患者临床亚型并开发用于快速亚型识别的精简分类器模型。
方法：研究人员对2018至2023年中山大学附属第一医院（First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, FAH-SYSU）外科重症监护病房（Surgical Intensive Care Unit, SICU）4027例成人外科脓毒症患者开展回顾性队列研究，并使用MIMIC-IV（Medical Information Mart for Intensive Care IV）数据库进行外部验证。研究人员提取诊断前后24小时内临床变量最差值并进行K-means聚类；采用肘部法（elbow method）与轮廓系数（silhouette coefficient）确定最佳簇数；采用生存分析评价不同亚型预后差异；构建多变量逻辑回归模型识别亚型，并以受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUROC）、决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）、校准曲线和SHAP（Shapley Additive Explanations）进行评价。
结果：最终确定3个亚型。亚型1（13%）表现为严重器官功能障碍且1年死亡率最高（73.3%）；亚型2（59%）器官功能障碍轻且1年死亡率最低（26.4%）；亚型3（28%）年龄更大且合并症多见。MIMIC-IV队列外部验证证实亚型分布与临床特征相似。研究人员构建含凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、去甲肾上腺素剂量（dosage of norepinephrine）、乳酸（lactate）和pH的4变量逻辑回归模型预测高危亚型1，衍生队列AUC为0.970，外部验证AUC为0.889；SHAP分析显示PT、lactate与norepinephrine剂量是亚型1核心预测因子。
结论：本研究基于早期临床变量识别重症外科脓毒症3个临床亚型，并开发多变量逻辑回归模型识别高危亚型1，核心影响因子包括PT、norepinephrine剂量与lactate。
论文解读
研究背景方面，脓毒症（sepsis）是由宿主对感染反应失调导致的威胁生命的器官功能障碍综合征，其发病率与死亡率仍较高。脓毒症具有显著异质性，不同患者在反应轨迹、病理生理机制与临床结局方面存在差异，这使得指南驱动治疗难以对所有患者都有效。已有研究利用机器学习结合临床或分子数据识别脓毒症亚型，例如Sepsis Endotyping in Emergency Care（SENECA）研究基于多维临床数据识别出α、β、γ、δ四型；也有研究基于生命体征演化轨迹构建亚型。然而，这些亚型在不同队列中的分布频率与临床特征并不完全一致。外科脓毒症患者是非外科脓毒症中独特亚群，手术创伤、术中失血、液体治疗、麻醉相关血流动力学与内分泌改变均可影响疾病演进，且常伴术后免疫抑制，其临床轨迹异质性明显。现有亚型策略多依赖复杂算法和高维数据，如多组学、血基因表达谱或时间序列演化数据，不利于床旁快速识别，也限制其在日常医疗与临床试验中的应用。因此，针对重症外科脓毒症这一特殊人群，仍缺乏高效可行的亚型划分与高危亚型识别工具，研究人员有必要基于早期临床变量识别可推广的临床亚型，并构建简化、稳健的分类模型。
研究人员以FAH-SYSU的SICU成人外科脓毒症患者为衍生队列，以MIMIC-IV为外部验证队列，依据Sepsis-3标准纳入疑似或确诊感染且SOFA（Sequential Organ Failure Assessment）急性升高超过2分者，排除非首次ICU入院与失访患者，最终衍生队列4027例，外部验证队列11453例。研究人员通过K-means聚类识别亚型，再用逻辑回归开发预测高危亚型1的精简分类器，并在跨人群数据中验证其判别能力、校准能力与临床净获益。
主要关键技术方法上，研究人员从FAH-SYSU与MIMIC-IV提取人口学、合并症、手术、感染部位、SOFA、GCS（Glasgow Coma Scale）、生命体征、实验室指标等变量，对缺失值按阈值排除或采用链式方程多重插补（multiple imputation by chained equations, MICE）处理；通过相关性检验与方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）剔除高相关变量后保留36个特征并标准化，采用K-means聚类，以肘部法、轮廓系数与间隙统计量辅助确定簇数，以主成分分析（principal component analysis, PCA）可视化；外部验证采用特征空间对齐与最小欧氏距离将FAH-SYSU簇中心迁移至MIMIC-IV完成标签迁移；分类模型从PCA载荷贡献最大的变量出发向前逐步构建多变量逻辑回归，以AIC（Akaike Information Criterion）、BIC（Bayesian Information Criterion）、AUROC、准确率、DCA、校准曲线与SHAP评价。
研究结果如下。
Different Subtypes of Surgical Sepsis：研究人员经相关性分析、共线性处理后用36个变量聚类，综合统计适应性与临床可解释性选K=3。FAH-SYSU队列中亚型1为524例（13%），表现为SOFA最高、24小时norepinephrine剂量最大、总胆红素最高、PT最长；亚型2为2362例（59%），器官功能障碍最轻；亚型3为1141例（28%），年龄最大且高血压、糖尿病、慢性肾病（chronic kidney disease, CKD）等合并症最多。Kaplan-Meier与Cox分析显示亚型1的30天、1年死亡风险显著更高，调整混杂后亚型1仍是1年死亡独立危险因素（HR 2.56, 95% CI 2.2–2.97）。
External Validation in the MIMIC-IV Dataset：研究人员将MIMIC-IV患者按到FAH-SYSU三簇中心最小欧氏距离分配标签，结果显示亚型分布与临床画像一致：亚型1占13%，器官功能障碍最重，1年死亡率54.5%；亚型2占51%，功能障碍最轻，1年死亡率27.6%；亚型3占36%，年老且合并症多。该结果说明外科脓毒症亚型具有跨队列稳健性。
Parsimonious Classifier Model：研究人员从PCA载荷前6变量向前逐步回归，随变量增加AIC与BIC下降但AUC与准确率趋稳，最终选lactate、PT、24小时norepinephrine剂量、pH四变量模型并绘制定制列线图（nomogram）。衍生队列AUC 0.967、准确率0.943；MIMIC-IV外部验证AUC 0.889、准确率0.824，均优于SOFA评分（外部AUC 0.725）。DCA显示在0.1–0.98高风险阈值内模型标准化净获益高于SOFA、全干预与无干预策略；校准曲线显示预测与观测概率一致性可接受。
Explanation of the Parsimonious Classifier Model：研究人员用SHAP解释模型，PT延长、norepinephrine高剂量、lactate升高对识别亚型1呈正向贡献，其中PT贡献最显著；pH呈负向贡献，即低pH提高亚型1概率但独立区分能力弱，需与PT、lactate、norepinephrine剂量协同。凝血障碍（PT）、组织低灌注（lactate）与血管活性药需求（norepinephrine剂量）是亚型1核心影响因素，并且变量间存在显著协同效应。
讨论部分总结：研究人员指出，三类外科脓毒症亚型中，亚型1严重器官功能障碍与高死亡特征近似SENECA的δ型，亚型2近似α型，亚型3近似β型，说明不同脓毒症人群可能共享稳定临床表型维度，但外科人群未出现以呼吸障碍为主的γ型，且MIMIC-IV与FAH-SYSU在炎症指标等细节上存在差异，印证了地域与基线人群差异下单亚型外推需外部验证。研究人员强调，选用多变量逻辑回归而非复杂机器学习，是因为后者在资源受限场景和床旁分流中不便落地；四变量模型使用常规可及指标，判别与净获益优于SOFA，具备实时预警与早期干预价值。SHAP结果反映外科脓毒症中内皮损伤、血栓性炎症、凝血底物消耗所致低凝、血管张力下降与norepinephrine耐受等病理过程；研究人员据此提出未来可用血栓弹力图（thrombelastography, TEG）动态监测凝血转换，并探索血管加压素类药减少高剂量norepinephrine对内皮糖萼的继发损伤，但这些均属表型关联驱动的假说，需前瞻性随机对照研究证实。局限性包括MICE可能引入偏倚、norepinephrine剂量未按体重校正、回顾性电子病历数据不能结论性评估分型指导治疗获益。
结论部分翻译：本研究基于早期临床变量，利用K-means聚类识别了重症外科脓毒症患者的三个临床亚型。各亚型在临床特征与结局方面差异显著，且通过在MIMIC-IV队列验证显示出稳健的跨队列有效性。研究人员开发了多变量逻辑回归模型用于识别高危亚型1，其核心影响因子包括PT、norepinephrine剂量与lactate。
