《Life》：Evidence for the Efficacy and Safety of Tigecycline for the Treatment of Ventilator-Associated Pneumonia in Preterm Infants: A Systematic Review
背景：呼吸机相关性肺炎（VAP）是机械通气早产儿中常见且严重的医院感染，其致病菌日益增多为多重耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）革兰阴性菌。替加环素是一种甘氨酰环素类药物，对多种此类病原体具有广谱活性，但未被批准用于18岁以下人群，并带有黑框警告，提示其超额死亡率在医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎中最为显著。该药在早产儿VAP中的作用（如有）尚未明确。目的：系统识别并评估所有关于替加环素治疗早产儿和新生儿机械通气期间VAP或医院获得性肺炎的人体疗效（临床治愈、微生物学清除、生存率）和安全性（不良事件、死亡率）证据。方法：采用PRISMA 2020结构化检索策略，检索PubMed/MEDLINE、Cochrane CENTRAL、Scopus、试验注册库、监管文件、Google Scholar及参考文献列表，未设语言或日期限制。纳入报告描述了替加环素治疗新生儿或婴幼儿肺炎/VAP的研究；儿科病例系列和综合研究作为背景证据保留。由于预计仅有病例报告和小型非对照系列研究，预先指定进行叙述性综合；计划使用JBI工具和GRADE进行评估和确定性分级。结果：未发现随机对照试验、对照观察性研究或专门针对替加环素治疗早产儿VAP的研究。完全符合纳入标准（早产新生儿、特定VAP、可单独提取结局）的直接证据仅限于两例极早早产儿VAP病例报告，这些患儿在接受基于替加环素的挽救性联合治疗后成功脱机。另有六份新生儿/婴幼儿报告最初被考虑，但在全文重新审查后被重新归类为背景证据（而非索引证据），因为它们描述的是非VAP感染（脓毒症，或中枢神经系统感染如脑室炎/脑膜炎）、非早产年龄组，或混合感染系列中无法分离出VAP数据。已发表病例中报告的结局总体有利，但存在严重的选择偏倚和发表偏倚；血小板减少、低纤维蛋白原血症和肝酶升高是主要的不良信号，而类别层面的死亡率信号集中在VAP。不适合进行定量合并。证据的总体确定性极低。结论：目前没有直接、可信的疗效或安全性证据支持替加环素用于早产儿VAP。现有数据既不能确定获益，也不能排除危害。基于这种极低确定性的证据以及监管/类别层面而非已证实疗效的安全性数据，替加环素仅在培养确认为泛耐药或广泛耐药病原体且无更安全替代方案时，才值得考虑作为最后的联合挽救选择，需进行严密监测，并最好在登记研究或临床试验中进行。迫切需要进行设计良好的新生儿药代动力学和比较安全性研究。注册号：PROSPERO CRD420261450972（注册于2026年7月14日）。
1. 引言
1.1. 依据
需要机械通气的早产儿是新生儿重症监护病房（NICU）中最脆弱的患者群体之一。呼吸机相关性肺炎（VAP）是该环境下最常见的设备相关感染之一，据报道发生率约为每1000个呼吸机日10次，并与延长通气时间、延长住院时间、慢性肺病及增加医疗费用相关。在早产儿中诊断极为困难，因为VAP的临床和影像学特征与呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良及其他肺部病变重叠，且不存在普遍接受的早产儿VAP定义。这些不确定性使临床试验和日常管理变得复杂。
越来越多的新生儿VAP由革兰阴性菌引起——尤其是肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌——这些细菌日益呈现多重耐药（MDR）或广泛耐药（XDR）。当碳青霉烯类和多粘菌素类失败或无法使用时，临床医生面临近乎空白的药物清单，转而关注替加环素等药物。
替加环素是一种甘氨酰环素，可规避常见的四环素耐药机制，并对许多MDR革兰阳性和革兰阴性病原体具有广谱体外活性。其在成人中被批准用于复杂性皮肤和软组织感染、复杂性腹腔内感染和社区获得性细菌性肺炎，但不适用于医院获得性或呼吸机相关性肺炎。任何儿科使用都需考虑两点。首先，替加环素属于四环素类药物：在牙齿发育期间，它可能导致永久性牙齿变色，且该类可逆性抑制骨骼生长——在暴露于四环素的早产儿中已记录到腓骨生长速率下降——因此通常避免用于八岁以下儿童。其次，一项成人试验的汇总分析显示替加环素的全因死亡率失衡，导致了黑框警告；超额死亡在医院获得性肺炎，特别是呼吸机相关性肺炎患者中最为明显。由于从未开展过儿科疗效和安全性试验，监管机构建议除非无其他选择，否则避免用于18岁以下人群；欧洲药品管理局允许仅在专家建议下从八岁开始使用。
在此背景下，替加环素仍被超说明书用作儿童，偶尔也包括新生儿，患有其他不可治疗感染的最后手段药物。先前的儿科综合研究总结了跨感染部位和年龄的异质性经验，但均未聚焦于早产儿VAP这一具体且高风险的问题——正是成人死亡率信号最强，且四环素类骨骼和牙齿效应最令人担忧的适应症。因此，有必要进行一次重点明确的系统评价，即使只是为了界定证据缺口的大小和质量，并指导负责任的实践和未来研究。
1.2. 目标
采用PRISMA 2020方法学，旨在回答以下PICO框架下的问题：
人群——接受机械通气并发生VAP或医院获得性肺炎的早产儿（鉴于预期稀缺性，也包含新生儿和婴幼儿）；
干预——全身性（或局部，如报告）替加环素，单用或联用；
对照——任何对照或无对照；
结局——主要：临床治愈/改善和全因死亡率；次要：微生物学清除、通气/住院时长和不良事件（特别是血小板减少、低纤维蛋白原血症、肝毒性、胰腺炎以及牙齿/骨骼效应）。
2. 方法
本综述根据PRISMA 2020声明进行报告。
2.1. 方案与注册（条目24）
方案已在PROSPERO注册（CRD420261450972，注册于2026年7月14日）。迄今未记录任何修订；任何未来修订将在此处报告并在PROSPERO上更新。下述所有计划的数据库、注册库、监管和手工检索均已完成（最终检索日期为2026年7月16-17日）；本手稿报告的是最终的综述，而非中期方案。
2.2. 纳入标准（条目5）
纳入（索引证据）：任何前瞻性或回顾性研究、病例系列或病例报告，描述替加环素专门用于早产新生儿以治疗有创机械通气期间的特定VAP，并且至少有一项疗效或安全性结局是针对该VAP发作单独报告的。仅满足部分定义的报告——例如，非肺炎感染（脓毒症、脑膜炎、脑室炎）、非早产年龄组，或混合感染系列中无法单独提取VAP特异性结局——无论其替加环素内容如何，均不符合索引证据资格，仅被归类为下文所述的背景证据。
背景证据：包含新生儿/婴幼儿的儿科病例系列和既往证据综合，或报告呼吸道感染，被保留以提供安全性、剂量和确定性评估信息，但不计入索引研究。此类别还包括替加环素用于非VAP适应症的新生儿/婴幼儿报告、早产/新生儿窗口期以外的婴幼儿报告，以及无法分离VAP特异性数据的混合感染系列——所有这些均在根据上述标准进行全文重新审查后从索引证据重新分类至此。
排除：仅限于足月新生儿、婴幼儿和大于早期儿童的患者的无提取性新生儿/婴幼儿或呼吸道数据的研究；动物、体外或纯药代动力学研究；无原始数据的叙述性综述、社论和会议摘要；以及同一队列的重复报告。
2.3. 信息来源（条目6）
指定了以下来源：PubMed/MEDLINE、Cochrane CENTRAL、Scopus、Google Scholar；试验注册库（ClinicalTrials.gov、WHO ICTRP、EU-CTR）；监管来源（美国FDA和EMA产品信息及安全通讯）；以及对所有纳入报告和相关综述参考文献列表的手工检索。未进行Embase和专门的Web of Science检索，这被视为一个局限性；Scopus被用作主要的多学科索引。未应用语言或日期限制；非英文报告将被翻译。支撑本手稿的初步范围检索最后一次运行于2026年7月8日，完整检索于2026年7月16日运行。
2.4. 检索策略（条目7）
结构化的策略结合了受控词汇和自由文本词条，涵盖干预措施和人群，例如（MEDLINE语法；待使用PRESS进行同行评审并按数据库调整）。
还运行了一条省略肺炎术语的更广泛的安全/疗效检索线索，以捕捉嵌入了肺炎数据的系列研究。
2.5. 筛选过程（条目8）
两名研究者独立筛选标题/摘要，然后根据标准筛选全文，分歧通过两名研究者讨论解决。记录在Microsoft Excel中进行管理和去重；标题/摘要筛选手动进行，未使用专用筛选平台。
2.6. 数据收集过程和数据项（条目9, 10）
提取表记录了：研究标识符和设计；环境和日期；参与者的数量和胎龄/出生体重/出生后日龄；感染部位及是否定义为VAP；致病菌及其耐药谱；替加环素剂量、负荷策略、给药途径、疗程及联合抗生素；以及所有疗效和安全性结局及其时间点。两名研究者独立提取；就缺失或不明确的数据联系了研究者。对于仅以图形或描述性方式报告的连续或计数结局，未进行插补。
2.7. 研究偏倚风险评估（条目11）
由于预期的（及观察到的）证据包括病例报告和非对照系列研究，使用Joanna Briggs Institute（JBI）针对病例报告和病例系列的批判性评估检查表评估偏倚风险/方法学质量，由两名研究者独立应用。如果识别出随机或比较性研究，则酌情使用Cochrane RoB 2或ROBINS-I进行评估。
2.8. 效应测量与综合（条目12, 13）
关注的疗效指标是实现临床治愈/改善、微生物学清除和生存的比例；安全性指标是经历每种不良事件的比例。由于符合条件的证据是非对照的、临床和方法学上异质性强，且以单个病例为主，因此荟萃分析既不有效也未计划；结果按研究进行叙述性综合并以表格形式呈现，遵循无荟萃分析的综合报告指南，用于按标准分组研究、跨报告定性比较结局，并通过叙述性描述而非统计合并来处理异质性。
2.9. 报告偏倚与确定性评估（条目14, 15）
报告偏倚和发表偏倚预计是实质性的且无法量化（有利的单个病例优先发表）；对此进行定性处理。每个结局的证据体确定性使用GRADE方法进行评级，从非对照数据的低确定性开始，并根据偏倚风险、间接性、不精确性和发表偏倚进一步降级。
3. 结果
3.1. 研究筛选（条目16）
研究筛选过程总结在PRISMA 2020流程图（图1）中。数据库和注册库检索识别出361条记录，引文检索识别出另外一条记录。去除65篇重复后，筛选了294条记录；排除了98篇，留下196篇报告寻求获取，189篇进行了全文评估。其中，181篇被排除，另外一篇通过引文检索识别的记录作为叙述性综述被排除。未发现随机对照试验、对照队列或病例对照研究，或任何专门针对替加环素治疗早产儿VAP的研究。八篇报告最初符合广泛的新生儿/婴幼儿替加环素标准；在根据纳入标准进行全文重新审查后，只有两篇——Zeng等人以及Wang & Tan——描述了早产新生儿的特定VAP且有可单独提取的结局，被保留为索引证据。其余六篇新生儿/婴幼儿报告以及九篇儿科系列或综合研究被保留为背景证据。
3.2. 纳入研究的特征（条目17）
表1总结了两篇完全符合纳入标准的索引报告；表2总结了十五篇背景报告。在两个索引病例中，替加环素均作为挽救性联合疗法用于经培养证实的XDR革兰阴性VAP，在碳青霉烯类或多粘菌素类方案失败后使用，剂量为1.2-2.5 mg/kg/天——低于外推的年长儿童方案，这反映了缺乏经过验证的新生儿药代动力学数据。在更广泛的背景证据中，替加环素同样几乎完全用作MDR/XDR革兰阴性感染的挽救性联合疗法，使用类似的经验性剂量。
3.3. 研究中的偏倚风险（条目18）
两篇索引报告均为单一、非对照的病例报告，在疗效和安全性问题上具有高偏倚风险，按JBI领域逐项列出。病例报告无论记录多么完整，都无法支持发生率或效应估计；它们是回顾性、单中心的，无对照组或校正，易受选择偏倚、指征偏倚、生存偏倚和报告偏倚的影响。有利结局被系统性过度代表，因为不成功的单个病例不太可能被发表。背景新生儿/儿科系列研究具有相同的结构性局限性，此外由于没有一篇符合索引证据的纳入标准，它们无法贡献VAP特异性的效应估计。
3.4. 个体研究结果与综合（条目19, 20）
疗效：在两个索引病例中，含替加环素的挽救性联合治疗后，两名患儿均出现逐渐的呼吸改善、成功脱离呼吸机并存活出院。仅凭两个非对照病例，这些结局不能被解释为疗效证据：没有对照组，除了病例本身之外没有分母，且无法排除生存/发表偏倚——以死亡告终的病例本质上不太可能被撰写成文。更广泛的背景证据与非VAP或非早产替加环素挽救性使用的相同模式一致，即有利但非对照的结局——例如，在一个混合适应症的新生儿系列中总生存率约为87%，以及成功治疗了四名患有XDR肺炎克雷伯菌脓毒症的新生儿——但这些背景证据均不能归因于特定的VAP，也没有任何一个能分离出替加环素对早产儿VAP结局的影响。
安全性：最一致报告的不良信号是血液学方面的——血小板减少和低纤维蛋白原血症——以及可逆的肝酶升高和胃肠道不耐受；新生儿系列中的急性肾损伤和死亡发生在已有脓毒性休克的婴儿中，而非明确归因于药物。关键的是，类别层面、源自成人的死亡率信号恰恰集中在呼吸机相关性肺炎，而四环素类对发育中牙齿和骨骼的影响在早产儿中尤其令人担忧。没有研究旨在或有足够效力检测新生儿中的这些危害。由于数据是非对照和异质性的，未计算合并估计值。
3.5. 报告偏倚与证据确定性（条目21, 22）
发表偏倚和报告偏倚被判定为非常严重：文献几乎完全由有利的单个病例和小型系列组成，没有注册或阴性研究来平衡它们。当应用GRADE时，每个结局的确定性均为极低，这反映了非对照设计、结局的严重间接性、严重不精确性和严重发表偏倚。
4. 讨论
4.1. 主要发现与解读（条目23a）
本系统评价旨在确定替加环素对早产儿VAP是否有效和安全，发现直接证据基础几乎是空的，仅限于两例极早早产儿VAP病例。不存在对照研究，也不存在专门针对该人群和适应症的研究。可以汇集的是少量回顾性新生儿系列研究和个别病例报告，其中替加环素被用作MDR/XDR革兰阴性感染的最后手段、联合挽救药物——有时是肺炎——结局普遍有利但完全非对照。这些报告仅证明替加环素可用于新生儿且生存是可能的；它们不能证明它能改善结局，并且在结构上无法检测此处最关键的那些危害。
另一项更大规模的数据源为这些挽救尝试背后的理由提供了间接支持，但没有填补临床证据空白：一项单中心回顾性队列研究纳入了61名符合VAP标准的新生儿，发现导致新生儿VAP的革兰阴性菌对阿米卡星、粘菌素和替加环素的敏感性相对保持良好，即使对一线药物的敏感性在研究期间有所下降。这是微生物学敏感性数据，而非临床结局数据——该队列中没有患者一定接受了替加环素治疗——因此它解释了为什么考虑使用替加环素，而不是提供证据表明使用它能改善结局。
解读必须锚定于两个外部事实。首先，在成人中，该药带有黑框警告，提示其超额死亡率在医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎中最为显著——正是正在审查的适应症——可能与标准剂量下血清浓度低有关。生产商明确声明，由于这种成人死亡率信号，未进行儿科试验，这解释而非仅仅是巧合了本评价所识别的儿科特异性证据的缺失。这种死亡率信号并不局限于VAP：一项仅限于多重耐药鲍曼不动杆菌感染的荟萃分析发现，与对照方案相比，替加环素与显著更高的院内死亡率和更低的微生物学清除率相关。其次，替加环素是一种四环素；牙齿变色和可逆性骨骼生长抑制是该类的效应，对发育中的早产儿尤为关切，而对此尚无长期随访数据。有利的短期病例报告并不能抵消这些考虑因素。
我们的发现与先前的儿科综合研究一致，但更为谨慎，这些研究得出结论认为，当替代方案耗尽时，替加环素“可能是一个选项”。那些综合研究汇总了混合的年龄和感染部位；通过聚焦于早产儿VAP，我们揭示了这种保证有多少很少能转移到最脆弱患者中的最高风险适应症。
4.2. 证据的局限性（条目23b）
上文分别提到的几个局限性在此整合：(1) 两个直接索引病例和十五篇背景报告均为非对照、回顾性、小型、单中心且地理上集中，排除了任何效应或发生率估计。(2) 替加环素几乎总是作为联合疗法给予，因此没有报告能够分离替加环素自身的贡献与联合用药的贡献。(3) 偏向有利结局的发表偏倚严重且具有结构性：以死亡告终的病例本质上不太可能被撰写成文，且无法进行回顾性校正。(4) 替加环素的新生儿药代动力学和药效学数据基本缺失，因此所有报告的剂量都是经验性的而非经过验证的。(5) 各原始研究中VAP的诊断标准异质性强且大多未经验证：不存在普遍接受的早产儿VAP定义，并且在可提取的情况下，两篇索引报告应用了标准的临床-放射学-微生物学标准，而未引用经过验证的早产儿特异性工具；背景系列报告在变化且常未说明的定义下报告VAP、肺炎或医院感染。这种异质性意味着“肺炎”/“VAP”标签在各报告间不具有直接可比性，并带来真实的错误分类偏倚风险。(6) 每篇纳入来源均未报告长期牙齿、骨骼和神经发育结局。
4.3. 综述过程的局限性（条目23c）
方案已在PROSPERO注册，但灰色文献和非英语来源未被完全捕获，且未进行Embase和专门的Web of Science检索，这可能遗漏了额外记录。此外，几项潜在相关研究仅以会议摘要形式发表或缺乏可提取数据，未能纳入。相关报告可能已被遗漏。
4.4. 对实践、政策和研究的启示（条目23d）
作为系统评价的结论，本证据基础并未确立替加环素对早产儿VAP是一种有效或安全的选择，也不允许做出支持或反对其使用的循证推荐。另外，作为源自成人监管警告和四环素类安全性数据而非（缺失的）早产儿VAP疗效证据的临床审慎考量，仍考虑使用替加环素的临床医生应合理将其限制为最后手段的联合挽救角色，用于经培养确认的泛耐药或广泛耐药病原体，且无更安全有效药物可用的情况，需在多学科感染病学和新生儿学意见及知情家长讨论后进行，密切监测血小板计数、纤维蛋白原和肝酶；限时治疗；并向药物警戒系统报告。这是作为临床审慎建议提出的，而非本评价证据本身所能支持的结论。
这一建议也应与较新的抗革兰阴性菌药物一起阅读，这些药物越来越多地用于MDR/XDR感染，且均不具有替加环素的VAP特异性死亡率信号。头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦、美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦在新生儿中积累了越来越多的病例报告和病例系列证据，且安全性概况良好；头孢地尔也已成功超说明书用于新生儿期的医院获得性/肺源性感染。在体外药敏允许的情况下，这些β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂药物和头孢地尔可能是优于替加环素的首选挽救选择，恰恰因为它们缺乏替加环素在VAP中的成人死亡率信号；然而，正式的对比推荐超出了本替加环素专述综述的范围，需要其自己的系统综合。
新生儿MDR/XDR革兰阴性感染上升与挽救药物的新生儿证据几乎完全缺失之间的不匹配，呼吁建立协调的新生儿抗菌药物试验网络、超说明书最后手段使用的登记研究以及新生儿药代动力学研究的监管激励措施。
未来研究的优先事项是：(1) 新生儿群体药代动力学/安全性研究，以确定是否有任何剂量能在无毒性情况下实现充分的肺部暴露；(2) 前瞻性登记研究，捕获连续的新生儿使用案例（包括不成功的），以对抗发表偏倚；(3) 在可行的情况下，与替代最后手段方案进行比较的效果研究。
5. 结论
没有可信的直接证据支持替加环素对早产儿呼吸机相关性肺炎的疗效或安全性；直接证据仅限于两个非对照病例报告，既不能证明获益也不能排除危害，同时面对成人死亡率信号（在VAP中最强）和四环素类效应（在早产儿中特别令人担忧）。作为本综述所能确立的临床审慎而非证据，替加环素应合理地被保留为一种受监控、限时、最后手段的挽救选择，其在人群中的应用应推动——而非取代——迫切需要的新生儿药代动力学、安全性和比较研究。
