《Life》：Aldosterone Synthase Inhibitors: Emerging Therapeutic Strategies in Resistant Hypertension
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难治性高血压（resistant hypertension, RH）是一种高风险表型，尽管接受多药治疗，仍与心血管和肾脏发病风险增加相关。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin–angiotensin–aldosterone system, RAAS）的失调
难治性高血压（resistant hypertension, RH）是一种高风险表型，尽管接受多药治疗，仍与心血管和肾脏发病风险增加相关。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin–angiotensin–aldosterone system, RAAS）的失调，特别是醛固酮活性过度，在RH的病理生理中发挥核心作用。尽管传统的RAAS靶向治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂可改善结局，但其有效性受到醛固酮突破、持续性非基因组醛固酮效应、高钾血症以及脱靶不良反应的限制。醛固酮合酶抑制剂（aldosterone synthase inhibitors, ASIs）已成为一种靶向CYP11B2（负责醛固酮生物合成的末端酶）的新型治疗策略。本综述总结了醛固酮合成的生理基础、醛固酮过多的病理后果以及ASIs的药理学演变。早期药物受限于CYP11B2与密切相关的CYP11B1酶之间选择性不足，导致皮质醇抑制和脱氧皮质酮蓄积。结构生物学和药物化学的进展使得第二代ASIs得以开发，其选择性显著提高并保留皮质醇生物合成。近期针对baxdrostat、lorundrostat、vicadrostat和dexfadrostat的临床试验已证明血压和白蛋白尿出现具有临床意义的降低，且安全性可接受。基于阳性试验数据，baxdrostat已成为该类别中首个获监管机构批准用于管理未控制高血压的ASI。
1. 引言（Introduction）
难治性高血压（resistant hypertension, RH）被定义为在服用包括利尿剂在内的至少三种不同类别抗高血压药物且剂量最大可耐受的情况下，血压仍高于目标，或需要四种及以上药物才能控制血压。高血压影响全球超过13亿人，RH约占治疗高血压患者的10%–20%，排除依从性差、白大衣效应和测量不准后，真实患病率约5%–10%。一项纳入超过320万人的荟萃分析显示，表观RH汇总患病率为14.7%，真实RH约为10.3%。RH在慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）、糖尿病、肥胖和老年人群中更为常见，且与卒中、冠状动脉疾病、心力衰竭和全因死亡风险显著增加相关。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）失调是核心机制途径。与既往综述不同，本文整合了CYP11B2选择性演变、当代II/III期证据、监管进展、临床实践考虑以及ASI在RH、原发性醛固酮增多症、CKD和心力衰竭中的新兴作用。
2. 综述方法（Review Methodology）
本文为叙述性综述，针对“醛固酮合酶抑制剂”“CYP11B2”“难治性高血压”“baxdrostat”“lorundrostat”“vicadrostat”“dexfadrostat”“osilodrostat”“原发性醛固酮增多症”“慢性肾脏病”“心力衰竭”等关键词，检索了PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus、Web of Science和ClinicalTrials.gov，文献更新至2026年8月15日。优先采用同行评审的II/III期试验；会议摘要和新闻稿仅在无全文时保留并标明为初步数据。未进行正式的偏倚风险评价或定量荟萃分析，因为目的是叙述性综合而非系统评价。
3. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统：简要概述（The Renin–Angiotensin–Aldosterone System: A Brief Overview）
RAAS是高度保守的神经体液级联，调节全身血压、血管内容量和电解质平衡。肝脏合成血管紧张素原，肾小球旁器分泌肾素，将血管紧张素原裂解为血管紧张素I，后者经血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）转化为血管紧张素II（Ang II）。Ang II主要通过AT1受体发挥收缩血管、促进钠水重吸收、增强交感活性和刺激醛固酮分泌等作用。ACE2-血管紧张素-(1-7)-Mas受体轴起相反调节作用。理解RAAS框架有助于设计靶向治疗策略，在末端酶水平选择性抑制醛固酮合成可能比上游阻断更具针对性。
3.1. 醛固酮生物合成：肾上腺球状带的类固醇生成途径（Aldosterone Biosynthesis: The Steroidogenic Pathway in the Zona Glomerulosa）
醛固酮仅在肾上腺皮质球状带合成，由胆固醇经系列线粒体和微粒体酶促反应转化而来。关键末端酶CYP11B2（醛固酮合酶）特异性表达于球状带，而相邻束状带表达密切相关的CYP11B1。胆固醇通过类固醇生成急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein, StAR）转运至线粒体内膜，经CYP11A1裂解为孕烯醇酮，再经3β-羟基类固醇脱氢酶2（3β-HSD2）和CYP21A2转化为11-脱氧皮质酮（deoxycorticosterone, DOC）。DOC在球状带内经CYP11B2催化最终生成醛固酮。CYP11B2表达主要受血管紧张素II、细胞外钾和促肾上腺皮质激素（ACTH）调节。CYP11B2启动子区域的-344 C/T多态性（rs1799998）与转录活性、醛固酮肾素比、血压和心血管风险相关。
3.2. 醛固酮过多的病理生理后果（Pathophysiological Consequences of Aldosterone Excess）
醛固酮过多（绝对或相对）导致钠潴留、容量扩张、高血压、低钾血症和代谢性碱中毒。在肾脏，醛固酮结合盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor, MR），增加上皮钠通道（epithelial sodium channel, ENaC）表达和Na
+/K
+-ATP酶活性。在心脏，醛固酮促进转化生长因子-β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）、半乳糖凝集素-3等促纤维化信号，导致间质和血管周围纤维化、舒张功能障碍和室性心律失常。在血管，醛固酮损害内皮依赖性舒张，增加氧化应激，促进血管平滑肌细胞肥大和动脉僵硬度。在肾脏，足细胞MR激活导致白蛋白尿和肾小球硬化，小管上皮细胞发生上皮-间质转化和肾小管间质纤维化。原发性醛固酮增多症患者CKD和终末期肾病风险高于原发性高血压。
3.3. 现有RAAS靶向治疗的局限性（Limitations of Existing RAAS-Targeted Therapies）
ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）存在醛固酮突破现象，约40%长期治疗患者血浆醛固酮回升至基线或以上，机制涉及非Ang II依赖性途径（钾、ACTH、肾上腺内自分泌）。这些药物不能抑制原发性醛固酮增多症中的自主醛固酮分泌。盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA）如螺内酯、依普利酮和非奈利酮虽有效，但螺内酯有性激素相关不良反应，依普利酮选择性较低，非奈利酮仍有高钾血症风险且不降低循环醛固酮水平，MR阻断可能导致代偿性醛固酮升高。现有RAAS靶向治疗均不直接抑制醛固酮合成，而CYP11B2抑制直接减少醛固酮产生，可能同时抑制基因组和非基因组效应。
4. CYP11B2 vs. CYP11B1：定义ASI开发的选择性挑战（CYP11B2 vs. CYP11B1: The Selectivity Challenge That Defined ASI Development）
CYP11B1和CYP11B2是线粒体细胞色素P450酶，由染色体8q22上的相邻基因编码，氨基酸序列同源性约93%，活性位点结构高度保守。CYP11B1抑制导致皮质醇合成减少，ACTH代偿性升高，DOC蓄积，DOC具有约醛固酮三分之一的盐皮质激素活性，可加重钠潴留和高血压。LCI699研究中DOC升高700%–1400%以上，减弱降压疗效。利用晶体结构差异（如Leu301 vs Val301，Ala320 vs Gly320）设计第二代ASI，选择性比可达30:1至>100:1，且不抑制皮质醇。
4.1. 第一代醛固酮合酶抑制剂
