《Diagnostics》：Longitudinal Changes in Ganglion Cell Complex Thickness Before and After Intravitreal Bevacizumab Injections in Diabetic Macular Edema
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背景/目的：糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema, DME）是糖尿病患者视力损害的主要原因，玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF）疗法被广
背景/目的：糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema, DME）是糖尿病患者视力损害的主要原因，玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF）疗法被广泛用于其管理。然而，抗VEGF治疗对神经节细胞复合体（ganglion cell complex, GCC）的纵向影响仍不明确。本研究评估了接受玻璃体腔注射贝伐珠单抗的DME患眼在一年期间GCC厚度的变化。方法：在这项回顾性观察性研究中，分析了55例接受玻璃体腔注射贝伐珠单抗的DME患者的55只眼。使用谱域光学相干断层扫描（spectral-domain optical coherence tomography, SD-OCT）测量中心凹厚度（central foveal thickness, CFT）、黄斑总体积（total macular volume, TMV）以及包括视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer, RNFL）、神经节细胞层（ganglion cell layer, GCL）、内丛状层（inner plexiform layer, IPL）和GCC在内的视网膜各层厚度，并与无DME的对侧眼进行比较。结果：基线时，DME眼的CFT、TMV、RNFL、IPL和GCC厚度显著大于对侧眼。治疗一年后，CFT和TMV显著下降，RNFL、GCL、IPL和GCC厚度也观察到显著减少。在一年随访时，DME眼与对侧眼之间的GCC和内层视网膜厚度不再有显著差异。多元回归分析显示，最终视力与基线视力和一年时CFT相关，但与GCC厚度无关。结论：这些发现提示，贝伐珠单抗治疗后GCC厚度的减少可能反映水肿消退后的解剖学正常化，而非真正的神经节细胞丢失。需要更大样本量和更长随访时间的研究来阐明抗VEGF治疗对视网膜神经结构的长期影响。
论文解读：糖尿病性黄斑水肿贝伐珠单抗治疗后神经节细胞复合体厚度变化的纵向研究
糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）是糖尿病的严重微血管并发症，而糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema, DME）是糖尿病患者视力损害和法定盲的主要病因。DME的病理生理机制尚未完全阐明，目前认为血-视网膜屏障破坏导致黄斑层内液体聚积是其核心机制，而血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是增加血管通透性和炎症反应的关键分子介质。因此，玻璃体腔注射抗VEGF疗法已成为DME最广泛接受且有效的治疗手段之一。然而，除了血管异常外，越来越多的证据表明糖尿病性视网膜神经退行性变是糖尿病视网膜疾病的重要组成部分，甚至可能发生在临床可检出的微血管改变之前。该神经退行性过程主要影响内层视网膜，包括视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer, RNFL）、神经节细胞层（ganglion cell layer, GCL）和内丛状层（inner plexiform layer, IPL）。已有研究报道，DME眼的内层视网膜结构改变较无黄斑水肿的糖尿病眼更为显著。但由于视网膜水肿本身会影响光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）对内层视网膜厚度的测量结果，抗VEGF治疗后GCC厚度的纵向变化究竟反映进行性视网膜神经退行性变，还是与水肿消退相关的解剖学正常化，目前仍不清楚。准确解读GCC厚度有助于改善DME患者视网膜神经元损伤和疾病进展的评估，因此开展纵向研究具有重要临床意义。
研究人员开展了一项回顾性观察性研究，纳入了2015年2月至2021年12月期间在Hangil眼科医院接受玻璃体腔注射贝伐珠单抗治疗的55例DME患者的55只眼。研究对象均经OCT确认存在DME，定义为中央凹厚度（central foveal thickness, CFT）超过320 μm。排除标准包括除糖尿病视网膜病变外的其他视网膜疾病、青光眼、葡萄膜炎、既往激光光凝或玻璃体腔治疗史等。对照选择为同一患者无DME的对侧眼，以尽量减少个体间变异和全身因素的混杂影响。首次注射贝伐珠单抗的日期设为基线，此后按需治疗（pro re nata, PRN）方案进行再治疗。研究通过谱域OCT（SD-OCT）测量RNFL、GCL、IPL及GCC厚度，并比较患眼与对侧眼在基线和一年随访时的差异。
主要关键技术方法包括：使用Spectralis OCT系统进行黄斑容积扫描，覆盖以中心凹为中心的6×6 mm视网膜区域；通过Heidelberg Eye Explorer软件自动分割视网膜各层，并由人工校正分割误差；GCC定义为RNFL、GCL和IPL三者的组合；各层平均厚度由6 mm ETDRS圆内对应体积换算而来；采用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验进行配对比较，使用重复测量方差分析（ANOVA）及Greenhouse–Geisser校正评估纵向变化，并通过多元线性回归分析确定最终视力的相关因素。
研究结果显示如下几个方面。基线特征方面：55例DME患者平均年龄53.47±9.78岁，63.6%为男性，糖尿病病程11.40±7.51年，平均HbA1c为8.34±1.80%，基线最佳矫正视力（best-corrected visual acuity, BCVA）为0.32±0.20 logMAR，平均注射次数为3.6±2.0次。基线比较DME眼与对侧眼时发现，DME眼的CFT、TMV显著增加，GCC厚度显著高于对侧眼（127.97±19.41 μm vs. 109.13±15.04 μm, p = 0.027），RNFL和IPL厚度也显著增加，但GCL厚度在两组间无显著差异。纵向变化方面，经一年贝伐珠单抗治疗后，DME眼BCVA从0.32±0.20 logMAR改善至0.24±0.22 logMAR，CFT和TMV显著下降，GCC厚度显著降至117.09±20.88 μm，RNFL、GCL和IPL厚度也均显著减少。重复测量ANOVA显示GCC、RNFL、GCL和IPL厚度随时间均有显著变化，Bonferroni校正的配对比较显示各随访时间点（1、3、6、12个月）较基线均显著变薄。一年随访时，DME眼与对侧眼的GCC、RNFL、GCL和IPL厚度不再有显著差异，但CFT和TMV仍显著高于对侧眼。相关因素分析方面，多元回归分析显示最终视力与基线视力（β=0.528, p<0.001）和一年时CFT（β=0.326, p=0.025）显著相关，但与年龄、性别、基线CFT及任何GCC亚层厚度无关。
讨论部分指出，既往研究关于DME中RNFL厚度的结果存在矛盾，本研究发现黄斑RNFL厚度在DME眼中基线时显著增厚，治疗后下降并与对侧眼趋同，支持其变化主要归因于水肿而非轴突丢失。关于内层视网膜厚度在抗VEGF治疗后的变化，不同研究结果不一致，可能受注射方案差异影响。研究人员强调，在DME眼中解读GCC厚度须格外谨慎，因为视网膜内液体聚积会改变视网膜结构并显著影响OCT测量值。已有研究显示总视网膜厚度是GCC-IPL厚度最强决定因素，调整视网膜厚度后RNFL的明显变薄被显著削弱，说明水肿消退解释了大部分观察到的变薄。本研究中GCC厚度治疗后降至与对侧眼无差异的水平，而非低于对侧眼，提示其减少主要是水肿相关增厚的正常化而非进行性神经节细胞丢失。此外，对侧眼出现的轻微非显著性厚度减少可能反映双侧糖尿病相关神经改变或贝伐珠单抗的潜在全身效应，但尚属推测。关于内层视网膜厚度与视力的关系，本研究未发现GCC厚度与最终视力相关，而基线视力和一年CFT是最终视力的显著预测因子，提示GCC厚度变化不应作为独立治疗反应指标。
研究结论部分指出，与对侧眼相比，DME眼基线时RNFL、IPL和GCC厚度显著增加；首次贝伐珠单抗注射一年后GCC厚度显著下降，且此时DME眼与对侧眼之间无显著差异；最终视力与GCC厚度无关，但与基线视力和一年时CFT显著相关。这些发现表明，贝伐珠单抗注射后GCC厚度的减少可能反映水肿消退相关的解剖学变化而非神经退行性过程，但需要进一步研究加以确认。未来应开展更大样本量、更长随访期、纳入健康非糖尿病对照组和视觉功能评估的前瞻性研究，并比较不同抗VEGF药物及治疗方案，以进一步阐明DME眼中GCC纵向变化的临床意义。
