《Diagnostics》：Clinicopathological and Prognostic Significance of TROP2 and HER3 Expression in Early-Stage Cervical Carcinoma
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背景：研究目的是评估接受初次手术治疗的早期宫颈癌患者中TROP2和HER3表达的预后价值。方法：研究人员回顾性分析了2016年1月至2025年12月期间接受根治性手术的54例国际妇产科联盟（FIGO）2018年版IA–IIA期宫颈癌患者。采用免疫组织化学（im
背景：研究目的是评估接受初次手术治疗的早期宫颈癌患者中TROP2和HER3表达的预后价值。方法：研究人员回顾性分析了2016年1月至2025年12月期间接受根治性手术的54例国际妇产科联盟（FIGO）2018年版IA–IIA期宫颈癌患者。采用免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）和标准化免疫反应评分系统评估TROP2和HER3表达。研究检验了其与临床病理特征的相关性，并使用Kaplan–Meier法和Cox比例风险模型分析生存结局。结果：分别有63.0%和37.0%的肿瘤呈高TROP2和高HER3表达。两种生物标志物均与常规临床病理变量无关。中位随访88.2个月后，22例（40.7%）患者出现复发，18例（33.3%）死亡。高TROP2表达患者的总生存期（overall survival, OS）和无病生存期（disease-free survival, DFS）显著短于低表达患者。在调整既定的预后因素后，高TROP2表达仍与疾病复发独立相关（风险比[HR] 5.00，95%置信区间[CI] 1.28–19.57；p = 0.021）。相比之下，HER3表达与总生存率或无病生存率无独立相关性。年龄较大和FIGO分期较晚与较差结局独立相关。结论：TROP2表达可识别出即使在接受初次手术治疗后仍处于复发风险增加状态的早期宫颈癌患者亚群。与HER3不同，TROP2提供了超越常规临床病理因素的预后信息，支持其在术后风险分层中的潜在作用。这些发现也进一步支持将TROP2作为宫颈癌治疗靶点进行深入研究的理由。
论文解读：
宫颈癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因。尽管人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种和宫颈筛查项目在高收入国家显著降低了疾病发病率，但在中低收入地区，宫颈癌仍然构成沉重的健康负担。持续感染高危型HPV（尤其是HPV16和HPV18）是宫颈癌的主要驱动因素，其病毒癌蛋白E6和E7通过灭活肿瘤抑制蛋白p53和视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）促进恶性转化。大多数早期宫颈癌患者经根治性手术后预后良好，但仍有部分患者出现复发，且目前的术后风险分层主要依赖临床病理因素，如FIGO分期、肿瘤大小、组织学亚型、间质浸润深度、淋巴血管间隙浸润（LVSI）、淋巴结受累和手术切缘状态等，这些参数不足以完全解释具有相似病理特征患者之间的临床结局差异。因此，寻找能够补充常规预后因素、改善风险分层并支持个体化管理的可靠分子生物标志物成为研究热点。滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种由TACSTD2基因编码的跨膜糖蛋白，通过激活PI3K/AKT、MAPK/ERK和NF-κB等致癌信号通路促进肿瘤增殖、迁移、侵袭和上皮-间质转化。人表皮生长因子受体3（HER3，也称ERBB3）属于ERBB受体家族，虽自身激酶活性极低，但可通过与HER2等形成异源二聚体激活PI3K/AKT通路，参与肿瘤增殖、存活、侵袭和治疗抵抗。鉴于TROP2和HER3在肿瘤进展中具有不同但互补的作用，研究人员假设两者可能提供超越常规临床病理因素的预后信息。
该研究在Sivas Cumhuriyet大学医学院病理科和妇产科进行。研究人员通过机构电子病理档案和医院信息系统初步识别了75例连续的组织学确诊宫颈癌患者，根据纳入和排除标准最终纳入54例FIGO 2018年版IA–IIA期、接受根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术（伴或不伴腹主动脉旁淋巴结清扫）的原发性宫颈癌患者。排除标准包括术前接受新辅助化疗、放疗或同步放化疗（n=2）、肿瘤组织不足以进行免疫组织化学染色（n=6）、临床病理或随访资料不完整（n=10）以及诊断时存在同步恶性肿瘤或远处转移（n=3）。研究主要终点为无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。DFS定义为从初次手术到首次记录到复发、疾病进展、任何原因死亡或末次随访的时间间隔；OS定义为从初次手术到任何原因死亡或末次随访的时间间隔。
研究人员采用的主要关键技术方法包括：免疫组织化学（IHC）染色使用全自动免疫染色平台（Ventana Benchmark Ultra），采用抗TROP2小鼠单克隆抗体（克隆B-9，1:100稀释）和抗HER3兔单克隆抗体（克隆D22C5，1:100稀释）。TROP2的免疫反应评分（IRS）基于染色强度（0–3分）和阳性肿瘤细胞比例（0分：0%；1分：1–19%；2分：20–50%；3分：>50%）的乘积，总分0–9分，IRS≥6定义为高表达。HER3仅考虑膜染色，强度评分0–3分，比例评分0分：0%；1分：1–10%；2分：11–30%；3分：31–50%；4分：>50%，IRS≥6定义为高表达。统计分析方法包括Shapiro–Wilk正态性检验、t检验、Mann–Whitney U检验、卡方检验或Fisher精确检验、Kaplan–Meier生存分析、log-rank检验、单因素和多因素Cox比例风险回归模型，并评估比例风险假设。
研究结果显示，在54例患者中，高TROP2表达见于34例（63.0%），高HER3表达见于20例（37.0%）。TROP2和HER3表达均与年龄、孕次、产次、绝经状态、合并症、HPV基因型、FIGO分期、肿瘤大小、组织学亚型、LVSI、手术方式和辅助治疗等基线临床病理特征无显著相关性（p > 0.05）。中位随访88.2个月期间，22例（40.7%）出现复发，18例（33.3%）死亡。Kaplan–Meier分析显示，高TROP2表达组的中位OS（75.1个月）显著短于低/阴性TROP2表达组（110.9个月，log-rank p = 0.023）；高TROP2表达组的中位DFS（48.4个月）也显著短于低/阴性表达组（110.9个月，log-rank p = 0.003）。HER3高表达组与低/阴性表达组之间的OS（73.9 vs. 94.3个月，p = 0.310）和DFS（68.0 vs. 84.7个月，p = 0.440）差异均未达到统计学显著性。
单因素Cox回归分析显示，高TROP2表达与OS恶化显著相关（HR = 2.01，95% CI: 1.12–3.58，p = 0.019），并与DFS缩短显著相关（HR = 2.97，95% CI: 1.56–5.64，p < 0.001）。HER3表达在OS分析中呈临界趋势（p = 0.071），但未达到统计学显著水平。多因素Cox回归分析采用三个序贯模型：模型1仅纳入临床病理变量，显示年龄较大（HR = 1.07，p = 0.011）、FIGO分期较晚（HR = 1.80，p < 0.001）和LVSI（HR = 1.06，p < 0.001）是OS的独立不良预后因素；在模型2中加入TROP2后，年龄和FIGO分期仍显著，但高TROP2表达在OS多因素分析中未达到独立统计学意义（HR = 2.40，p = 0.213）。对于DFS，模型1显示年龄（HR = 1.06，p = 0.026）、FIGO分期（HR = 1.56，p = 0.002）和LVSI（HR = 1.09，p < 0.001）是独立预测因子；模型2加入TROP2后，高TROP2表达与疾病复发独立相关（HR = 4.66，p = 0.021）；模型3进一步调整HER3后，TROP2的独立预后价值仍保持显著（HR = 5.00，95% CI: 1.28–19.57，p = 0.021），而HER3与DFS无独立关联（HR = 0.80，p = 0.701）。
讨论部分指出，TROP2表达与复发相关但与传统病理特征无关，可能反映了肿瘤潜在的生物学差异。实验研究已将TROP2与肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移和上皮-间质转化联系起来，这些生物学效应可能部分解释高TROP2表达患者较差的无病生存率。研究结果与Hiller等人关于TROP2过表达与宫颈癌不良生存相关的报道基本一致，但未观察到TROP2表达与临床病理特征的显著关联，可能与患者特征和免疫组化评估方法差异有关。对于HER3，研究结果不如TROP2明确，高HER3表达虽显示出较差OS的趋势，但未独立关联，这与Chang等人发现HER3过表达是宫颈癌DFS和OS独立预测因子的结果不同，可能归因于患者群体、治疗方案、抗体、评分方法和截断值的差异。研究还讨论了TROP2作为治疗靶点的潜力，尤其是TROP2靶向抗体-药物偶联物在复发或转移性宫颈癌中显示出抗肿瘤活性，但本研究未评估治疗反应，不能确立TROP2的预测性或治疗性作用。
研究结论部分翻译如下：总之，研究结果表明TROP2在早期宫颈癌中可能具有预后价值。高TROP2表达与复发风险增加独立相关，而HER3表达与临床结局无显著关联。这些发现提示TROP2可能有助于识别复发风险较高的患者。然而，本研究未评估治疗反应，因此结果不能确立TROP2的预测性或治疗性作用。需要更大规模队列和包含治疗反应数据的前瞻性研究来确认其预后价值，并探索其作为治疗生物标志物的潜在意义。
