《Journal of Imaging》：Genetic Determinants of Tau-PET Imaging in Alzheimer’s Disease: A Narrative Review of Genome-Wide and Candidate-Gene Studies
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阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的特征是细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和细胞内过度磷酸化tau神经原纤维缠结，其中tau病理与认知衰退和神经元丢失的相关性强于淀粉样病理。虽然传统的全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出与脑脊液中t
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的特征是细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和细胞内过度磷酸化tau神经原纤维缠结，其中tau病理与认知衰退和神经元丢失的相关性强于淀粉样病理。虽然传统的全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出与脑脊液中tau相关表型相关的位点，但这些方法无法捕捉可能构成疾病异质性基础的tau沉积的区域性脑模式。近期纳入tau-PET成像的GWAS已开始弥补这一缺口，通过染色质修饰、微管动力学和免疫调节鉴定出与tau-PET信号相关的新型遗传变异。其中一些机制可能至少部分独立于已确立的淀粉样相关通路发挥作用。本叙述性综述综合了AD中tau-PET的全基因组和候选基因关联研究的同行评审证据，按生物学机制对发现进行分类，以表征所报道的区域性tau-PET信号的遗传决定因素，评估每项发现背后的证据强度，并考虑其临床应用。在整个综述中，所分析的表型是示踪剂摄取而非直接测量的神经病理学tau，每个位点均在此约束下进行解读。转录调控因子如ZBTB20和EYA4已被报道与tau-PET信号相关，尽管这两项发现均基于单一且未经重复验证的分析。常见的MAPT变异仅显示出名义上的关联，而影响微管动力学和氧化应激的CYP1B1-RMDN2位点达到了全基因组显著性，并且是迄今为止唯一在独立队列中被正式重复验证的位点。CYP1B1值得关注，因为它提供了将氧化应激与tau聚集联系起来的合理机制。控制tau磷酸化的基因，如PPP2R2B和FYN，也已被涉及，尽管PPP2R2B的关联在无重复样本的情况下被报道，而FYN的关联在146名参与者的候选基因分析中仅为名义显著（p = 0.048）。免疫和运输相关位点，包括CR1、CLU和BIN1，提示神经炎症和内体运输对区域性tau积累的贡献。最后，APOE ε4是跨脑区tau-PET负荷最常被报道的预测因子，但其效应在以认知未受损为主的基于人群的队列中减弱，表明其可能在很大程度上是淀粉样条件依赖性的，而非淀粉样独立性的。在这些研究中，tau-PET信号的遗传结构似乎至少部分可与临床诊断的AD相分离，尽管这一结论仍属初步：尚未估计正式的遗传相关性，所涉及的队列存在大量重叠，且样本量足够小以至于阴性结果几乎没有权重。现有证据支持继续将tau-PET作为内表型进行研究，同时也表明这些位点的治疗意义不如这些研究通常所声称的那样直接。
3. Tau病理的生物学意义：原因、相关物还是后果
神经原纤维缠结（NFTs）是AD的特征性神经病理学表现，在许多研究中与认知障碍和神经退行性变的相关性强于淀粉样负荷。然而，这种相关性的存在并不能确立因果关系。目前提出了三种关于tau病理的主要解释。第一，tau可能作为神经退行性变的直接驱动因素，即tau聚集导致突触功能障碍、神经元损伤和进行性认知衰退。支持该假说的实验模型证明了tau在相互连接的脑区间的传播。第二，tau可能作为其他病理过程的下游介质，包括淀粉样积累、神经炎症、血管功能障碍、代谢损伤或年龄相关的神经元应激。在此框架下，tau促进了疾病进展但不一定是起始病理事件。第三，tau可能是神经元损伤或细胞稳态受损的标志物，而非主要致病因素。与此可能性一致的是，一些认知未受损个体中可观察到大量tau病理，而痴呆的临床表现并不总是与生物标志物检测到的tau量直接相关。因此，尽管tau作为疾病严重程度和进展的相关物得到有力支持，但它在因果通路中的位置仍未解决：它可能作为主要驱动因素、下游介质或神经退行性变的副产物发挥作用。这对下文综述的遗传发现具有重要意义。一个提高区域性tau负荷的变异仅在第一种解释下才是候选治疗靶点。在第二种和第三种解释下，它标记的是一个已经位于疾病起始事件下游的过程，这是本文所述位点所支持的治疗结论比原始研究声称的更弱的原因之一。
4. Tau-PET测量的是什么，以及这对遗传关联研究意味着什么
下文综述的每项关联均以tau-PET示踪剂摄取作为表型。示踪剂摄取是一个复合测量，反映了目标靶点的密度、示踪剂对该靶点的亲和力、结合示踪剂的其他组织成分的存在、区域性萎缩及其伴随的部分容积效应，以及用于标定的参考区域的选择。因此，遗传变异可以通过作用于tau聚集或作用于任何其他贡献因素来改变tau-PET表型，而单独的关联统计量无法区分这些可能性。验证证据在阿尔茨海默型成对螺旋丝（PHF）tau方面最为有力，常用示踪剂显示的皮层摄取模式大致对应于晚期Braak分期神经原纤维病理。PET信号与病理之间的关系在早期疾病和非阿尔茨海默tau蛋白病中尚未得到充分确立，因此示踪剂摄取不应被解读为tau负荷的直接或普遍测量。脱靶结合是对表型最直接的威胁。第一代示踪剂，特别是flortaucipir和THK化合物，在基底节、中脑、脉络丛、脑膜和颅骨中显示出非特异性滞留。提出的贡献因素包括含神经黑色素区域、铁相关组织、钙化、血管结构和单胺氧化酶，因此这些区域的信号升高可能反映示踪剂化学性质或局部组织组成而非神经原纤维缠结。第二代示踪剂，包括MK-6240、RO948和PI-2620，旨在提高对PHF tau的选择性，但脱靶摄取、邻近结构的溢出以及示踪剂特异性区域伪影仍继续影响其定量。在一项前瞻性受试者内头对头比较中，MK-6240在认知未受损参与者中识别新皮层tau病理的频率是flortaucipir的两倍以上，在认知受损参与者中为28%，而flortaucipir为16%。两种示踪剂在谁为tau阳性这一问题上存在如此程度的分歧，说明它们不是同一数量的可互换测量。这是可获得的关于flortaucipir摄取定义的表型不仅仅是tau负荷的最直接证据，本文综述的每项关联均以flortaucipir发现，且仅有一项在化学性质不同的示踪剂扫描队列中进行了测试。对成像遗传学而言，改变脱靶结合底物丰度或分布的变异在GWAS中的表现将与改变tau聚集的变异完全相同，两者只能通过PET测量之外获得的证据来区分。Tau-PET对最早的AD病理变化敏感性也有限。NFTs可能在小范围的内嗅区和鼻周区出现，而PET尚无法可靠检测这些区域，且这些区域易受运动和部分容积效应影响，靠近脉络丛，因此阴性扫描不能排除早期或低水平的阿尔茨海默型tau病理。可获得的影像-神经病理学证据表明，当前示踪剂在中期和晚期Braak分期对阿尔茨海默tau的检测更可靠，这使得tau-PET在分期方面比识别早期分子变化更有信息价值。对遗传分析而言，这产生了表型低端范围受限的问题，降低了检测在积累过程早期起作用的变异的能力。该表型在生物学上也不同于常用于验证它的液体tau测量。脑脊液和血浆磷酸化tau反映可溶性tau磷酸化和分泌，而tau-PET旨在测量神经原纤维缠结内的不溶性聚集PHF tau。这些是由不同过程产生的不同分子种类，以不同时间表变化，可溶性磷酸化tau在疾病过程中比PET可检测的聚集tau更早变化。因此，它们之间的相关性不应被解读为可互换的证据，也不应视为彼此独立验证。一个实际后果是，tau-PET位点与液体p-tau测量之间的一致性只是支持性的部分证据，脑脊液tau的GWAS鉴定出的位点不应被期望与tau-PET的GWAS鉴定出的位点一致。因此，第一，与tau-PET的全基因组显著关联确立的是与示踪剂摄取的关联，而非本身与tau病理的关联。第二，在化学性质不同的示踪剂扫描队列中的重复验证是可获得的最直接的示踪剂驱动伪影检验，因为作用于结合亲和力的变异不应在切换后存活；这是比使用相同示踪剂的更大样本更强的重复验证形式。第三，正交分子证据，如表达和甲基化数量性状位点、细胞类型特异性表达、液体生物标志物关联以及tau模型而非淀粉样模型动物中的表达轨迹，完成了PET关联本身无法完成的工作。本综述中有一个位点在所有三个方面均得到支持，将在第6节讨论。
5. 转录和染色质调控
参与转录调控和染色质状态的基因是tau-PET GWAS中最突出的信号之一。ZBTB20是一种转录抑制因子，EYA4是一种酪氨酸磷酸酶，同时也作为转录共激活因子，因此两者不应被统称为组蛋白修饰酶，也不一定汇聚于一种分子机制。一项GWAS报告了该类别中的全基因组显著位点，两者均来自同一ADNI基础样本，且均未在独立队列中测试。Guo等人对来自ADNI队列的543名非痴呆欧洲个体进行了[18F]flortaucipir PET测量的脑tau负荷GWAS，该样本与Stage等人和Franzmeier等人分析的ADNI参与者以及Nho等人发现荟萃分析中的ADNI贡献存在大量重叠。该研究鉴定出两个新的与tau沉积升高相关的全基因组显著关联：ZBTB20内的rs56298435（p = 8.35 × 10?10, β = 0.31）和EYA4附近的rs150532（p = 1.90 × 10?8, β = 0.26），当APOE ε4不作为协变量时APOE也达到全基因组显著性，这是构造上预期的结果，不提供APOE效应的独立证据。ZBTB20编码一种参与神经元发育和海马形成的锌指BTB结构域转录抑制因子，通过染色质重塑和转录调控发挥作用。EYA4是一种双活性蛋白，兼具酪氨酸磷酸酶活性和转录共激活因子功能，与SIX家族转录因子相互作用以调控基因表达程序。rs56298435和rs150532的风险等位基因携带者在颞叶和顶叶皮层表现出升高的tau SUVR，脑脊液和血浆中的磷酸化tau呈相同效应方向，这是支持性的但不是独立验证。Guo等人证明tau-PET在统计学上介导了rs56298435和rs150532分别与认知衰退之间的关联，而未观察到对简易精神状态检查评分的直接遗传效应，表明tau负荷可能是将这些变异与认知障碍联系起来的主要通路。这些位点提示改变的染色质状态可能为tau错误折叠和聚集创造允许性环境，但因果方向仍有待确立。两个位点均来自单一ADNI基础分析，均未被重复验证，且两个基因不共享分子机制。两个位点均未针对第4节所述的表型水平替代方案进行检验：未报告任一变异的表达或甲基化数量性状位点数据、独立于相同参与者的液体生物标志物关联或跨示踪剂重复验证。因此，这些发现是假设生成的，并未确立染色质重塑作为tau病理的机制。
6. 微管动力学和氧化应激
Ramanan等人使用来自梅奥衰老研究的754名年龄大于50岁个体的样本进行了GWAS。他们研究了微管相关蛋白tau（MAPT）的作用。MAPT编码tau蛋白，该位点的变异与AD相关。使用AV-1451（18F-flortaucipir）tau-PET成像通过meta感兴趣区（ROI）SUVR测量MAPT变异对tau积累的影响。在Ramanan等人分析的31个MAPT变异中，三个SNP显示出与tau-PET负荷的名义关联，但均未达到研究中使用的Bonferroni校正显著性阈值p < 6.58 × 10?4（0.05/76个变异：31个MAPT变异、43个已确立AD风险变异以及APOE ε2和ε4等位基因）。rs1467967是MAPT H1单倍型的一个常见变异，是三个名义相关变异之一，但未通过多重比较校正。总体而言，当应用Bonferroni校正阈值时，没有强证据表明常见MAPT变异对tau-PET负荷有实质性贡献。此外，Nho等人在其七队列1446个个体的发现荟萃分析中鉴定出CYP1B1-RMDN2位点的rs2113389达到全基因组显著性（p = 1.37 × 10?8）。该关联随后在五个额外队列（N = 1600）中以一致的效应方向被重复验证，总样本达到12个队列共3046名参与者；这仍然是唯一具有独立样本正式重复验证的tau-PET GWAS位点。主要变异在所有发现队列中效应方向一致，异质性低（I2 = 27.8%, p = 0.217），体素水平分析揭示了额叶、顶叶和颞叶的广泛效应。rs2113389被报道解释了ADNI中皮层tau估计方差的4.3%，而APOE ε4变异（rs429358）为3.6%。CYP1B1编码细胞色素P450 1B1，一种参与氧化应激调控通路的酶。它在脑成纤维细胞和兴奋性神经元中高表达，并已被描述在AD中上调。氧化应激通过多种激酶激活通路（包括GSK3β、CDK5和MAPK级联）诱导tau过度磷酸化和聚集。微管动力学调节因子2（RMDN2）在AD患者海马旁回中显著下调（p = 0.004），编码一种已被证明调节微管动力学的蛋白质。该位点进一步得到正交功能证据支持：rs2113389作为CYP1B1的表达和甲基化数量性状位点；在主要脑细胞类型中CYP1B1表达在兴奋性神经元中最高；Cyp1b1表达在tau模型小鼠（rTg4510）中随疾病进展而变化，但在淀粉样模型小鼠（J20）中不变化。这是可获得的该位点信号反映tau生物学而非示踪剂行为的最有力论据。Nho等人报道rs2113389及其连锁SNP在近期大规模AD病例对照GWAS中均未达到显著性，各研究间效应方向不一致，表明该位点与tau-PET负荷相关，而非与临床AD的已确立遗传易感性相关。此外，CYP1B1已被报道调节细胞内铁和氧化应激，尽管该证据来自眼部和视网膜内皮组织而非脑组织，且flortaucipir脱靶结合与年龄相关铁积累相关。四个观察支持对该位点非纯伪影解释：已记载的铁相关脱靶信号局限于基底节而非发现CYP1B1信号的皮层区域；rs2113389也与脑脊液总tau和磷酸化tau相关，两者均非示踪剂测量；重复验证阶段包括AIBL-2，这是唯一未使用flortaucipir扫描的贡献队列，这是可获得的示踪剂特异性伪影最直接检验；CYP1B1表达在rTg4510小鼠中追踪tau病理但在J20小鼠中不追踪淀粉样病理。综合来看，这些观察支持对该位点的tau生物学解读。
7. 蛋白磷酸化和去磷酸化平衡
Tau过度磷酸化是AD病理的定义性特征，使蛋白磷酸酶调节对tau稳态至关重要。一项GWAS在该通路中鉴定出一个全基因组显著位点；下文讨论的FYN信号来自候选基因分析，未进行全基因组测试。编码蛋白磷酸酶2A（PP2A）B55β调节亚基的PPP2R2B在Ramanan等人的研究中作为全基因组显著位点出现。在包含754名参与者的梅奥衰老研究中，作者鉴定出rs76752255达到全基因组显著性（p = 9.91 × 10?9, β = 0.20），与更高的tau沉积相关。在将APOE ε4状态、心血管疾病和全局淀粉样负荷作为额外协变量时，该关联仍保持全基因组显著。在考虑年龄、性别、遗传主成分和全局淀粉样负荷后，PPP2R2B rs76752255进一步解释了tau-PET方差的3.4%。该分析未包含独立重复验证样本，因此报道的效应量应谨慎解读，可能为上界估计。次要等位基因频率为1.5%，无次要等位基因纯合子，排除了等位基因剂量效应的评估，且附近的双SNP单倍型显示出比主要变异更强的关联，使该位点的因果变异不确定。PP2A是主要丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，是人脑中主要的tau磷酸酶，PPP2R2B编码的B55调节亚基将PP2A全酶活性导向特定底物，包括tau。PP2A的下调已被证明促进tau磷酸化。体素水平分析显示，携带PPP2R2B rs76752255-C等位基因的个体在AD模式分布中表现出更高的tau，主要簇位于内侧、外侧和下颞叶及后扣带回。Ramanan等人报道了同一分析中的第二个全基因组显著位点。rs117402302（p = 4.00 × 10?8, β = 0.19）是一个距IGF2BP3约11 kb的基因间变异，IGF2BP3编码胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3。与PPP2R2B不同，该信号在添加全局淀粉样负荷作为协变量后部分减弱（p = 7.81 × 10?6, β = 0.14），并进一步解释了tau-PET方差的1.6%。其与磷酸化的联系是间接的：IGF2BP3直系同源物结合tau mRNA的3′非翻译区，胰岛素样生长因子信号被提出通过磷脂酰肌醇3-激酶、Akt和GSK3β影响tau磷酸化。由于主要变异是基因间的，仅通过邻近性归属于IGF2BP3，基因归属是暂定的。FYN编码一种Src家族酪氨酸激酶，可磷酸化tau，使其成为tau聚集的合理调节因子。FYN在Yi等人对146名韩国KBASE参与者的通路基础候选基因分析中显示出名义关联。使用针对15个tau通路相关基因的靶向方法，作者在Braak III/IV区域鉴定出FYN变异与tau-PET信号的nominally显著关联。主要FYN变异rs57650567显示p = 0.048，与tau SUVR升高相关。值得注意的是，FYN是该研究两个主要信号中较弱的一个：总体最强的关联是与CLU（簇蛋白）中rs149413552的关联，p = 0.00035，达到作者的显著性阈值，而FYN变异仅为名义显著。Yi等人还研究了rs57650567和APOE ε4的复合效应。与任一单独遗传变异相比，联合变异组中发现了显著更高的tau沉积（p < 2 × 10?5）。磷酸化通路在生物学上是合理的且可能可靶向，但来自tau-PET GWAS的遗传证据目前薄弱：一个未重复的全基因组显著位点和一个名义候选基因关联。
8. 免疫反应和神经炎症
神经炎症和随后的免疫反应是AD进展的关键因素。临床诊断AD的GWAS已鉴定出多个参与免疫和神经炎症反应的风险基因，其中少数已针对tau-PET进行了测试。补体受体1型（CR1）编码一种通过结合补体成分C3b和C4b介导免疫细胞与其各自靶标之间相互作用的糖蛋白，从而引导补体标记物质进行清除。Stage等人在ADNI的566名参与者中使用[18F]flortaucipir PET成像研究了CR1遗传变异与tau沉积的关联，涵盖三个诊断亚组：认知正常、轻度认知障碍（MCI）和痴呆。CR1变异rs3818361在MCI组中经假发现率（FDR）校正后显示出显著关联（pFDR = 0.0464）。tau增加主要见于颞叶、顶叶和枕叶皮层。这表明CR1相关免疫反应在AD早期阶段影响tau病理。该结果与Ramanan等人直接矛盾，后者测试了43个在大型病例对照研究中与临床AD诊断相关的变异对梅奥衰老研究中tau-PET负荷的影响，未报告任何名义关联。第二个免疫相关信号来自CLU，编码簇蛋白，一种也调节补体激活的脂质转运蛋白。在KBASE队列中，CLU中的rs149413552产生了该研究报道的最强关联，并达到作者的显著性阈值（p = 0.00035），与Braak III/IV区域的tau负荷相关。这是一个146名参与者的候选基因结果，但具有本综述中其他候选基因发现所没有的特点：KBASE与任何其他纳入研究不共享参与者，因此该发现不是ADNI结果的重复陈述。
9. 囊泡运输和细胞内转运
细胞内运输的破坏为tau传播和积累提供了通路。一项候选基因分析在FDR校正后涉及一个影响囊泡动力学和蛋白质运输的基因在区域性tau沉积中的作用。BIN1编码桥接整合因子1，一种BAR结构域蛋白，通过其与发动蛋白和突触伸蛋白的相互作用诱导膜弯曲并促进内吞作用，调节突触囊泡内吞和神经递质释放。Franzmeier等人报道，89名无痴呆的老年人中，BIN1 rs744373风险等位基因携带者在Braak II–VI期区域表现出增加的[18F]flortaucipir摄取，而未观察到与淀粉样PET的关联，提示BIN1变异与tau病理之间存在优先关系。Stage等人的逐步回归分析发现BIN1 rs6733839与更高的tau-PET信号显著相关（pFDR = 0.0464），支持BIN1遗传变异与tau沉积之间可能的关系。BIN1缺陷的神经元培养损害tau分泌并促进细胞内tau积累，而与AD风险相关的BIN1变异降低蛋白表达并破坏内体运输。这种破坏可能通过受损清除和突触末端的囊泡动力学改变促进tau在神经元间的传播，尽管PET关联本身并未确立直接机制。
10. 脂质运输和膜生物学
APOE是脑中的主要载脂蛋白，负责胆固醇运输和膜维持。除这些脂质相关效应外，APOE ε4作为tau-PET负荷最常被报道的遗传决定因素，已被报道通过异构体特异性结合或降解机制的差异与tau蛋白相互作用并影响其清除。APOE ε4与tau积累之间的关联在各队列间并非一致可重复。Nho等人报道了ε4与内侧颞叶、顶叶和后扣带回区域tau升高之间的全基因组显著关联；然而，本综述纳入的研究未正式报道等位基因剂量关系。APOE-tau关联的强度和独立性因队列特征和淀粉样负荷而有很大差异。在基于人群的梅奥衰老研究中，约87%的参与者认知未受损，APOE ε4与tau-PET负荷仅显示边缘关联（p = 0.06），而在Guo等人的研究中，APOE仅在省略APOE ε4作为协变量时达到全基因组显著性。APOE对tau-PET的效应因此在淀粉样阳性和临床富集样本中稳健，在未受损的基于人群的样本中减弱，这一模式与效应在很大程度上是淀粉样条件依赖性的解释一致。梅奥队列中APOE ε4与tau在内嗅区和下颞叶的关联在调整全局淀粉样负荷后完全减弱。然而，统计减弱和生物学依赖应在此区分。调整淀粉样负荷后显著性丧失与淀粉样位于从APOE ε4到tau的因果路径上一致，也与其作为疾病阶段代理、在部分基于认知选择的样本中条件化淀粉样阳性时的碰撞偏倚以及强相关协变量进入模型后的功效丧失一致。本综述纳入的研究均未进行正式的介导分析并陈述和检验其识别假设，因此淀粉样条件性解读是对该模式最经济的解释而非介导的证明。相比之下，非APOE位点的发现支持淀粉样独立遗传效应的证据：PPP2R2B rs76752255在调整全局淀粉样负荷后仍保持全基因组显著，CYP1B1-RMDN2的rs2113389与淀粉样阳性显示加性而非交互效应。此外，研究表明APOE ε4可能通过激活GSK3β和p38 MAPK信号通路促进tau过度磷酸化，尽管这些分子相互作用的直接与间接性质需要进一步研究。Stage等人报道的另外两个位点列于表4该标题下。ABCA7中的rs3764650在认知正常亚组中与tau-PET信号相关，CASS4中的rs7274581在MCI和痴呆亚组中相关。两者均为单一ADNI样本诊断亚组内获得的候选基因结果，均未被重复验证。
11. Tau-PET遗传结构与临床阿尔茨海默病部分可分离的初步证据
本综述纳入的研究提供了初步证据表明tau-PET信号的遗传结构至少部分不同于临床诊断的AD。证据是间接的，该主张的强度应结合本节末尾列出的限定条件来解读。两项研究通过不同分析支持这一解读。Ramanan等人测试了43个先前在全基因组显著性水平上与临床诊断的可能AD相关的变异，发现没有一个与tau-PET负荷甚至达到名义关联。Nho等人发现rs2113389（本领域最强且迄今唯一被重复验证的位点）在近期大规模病例对照GWAS中与AD无显著关联，各研究间效应方向不一致。Stage等人是例外。该研究报告了tau-PET信号与多个已确立阿尔茨海默风险位点（包括CR1、BIN1、ABCA7和CASS4）之间的关联。这反映的是ADNI样本、各位点选择的变异还是逐步分析方法，尚未解决，与Ramanan等人的分歧在本领域尚未得到处理。三个限定条件限制了该论证可推进的程度。第一，尚未估计tau-PET GWAS汇总统计与病例对照AD GWAS之间的正式遗传相关性，因此可分离性是从单个变异未跨过显著性阈值推断的，而非直接测量的。第二，tau-PET样本较小，因此已确立AD风险变异未达到甚至名义显著性是效应不存在或效应微弱的弱证据；在这些样本量下，证据缺失对中等效应变异几乎无信息量。第三，为该论证做出贡献的研究在分析的队列上重叠，因此其阴性结果并非相互独立。如果该解读正确，则有两个后果。第一，它加强了将tau-PET作为内表型而非疾病风险代理来研究的理由，因为它鉴定出的位点不是病例对照研究发现的位置。第二，它使这些研究提出的治疗论证复杂化。一个决定个体积累多少tau但不预测其是否发展为痴呆的变异不是直接的药物靶点。
12. Tau-PET的参考标准及其对成像遗传学的影响
第4节描述了tau-PET测量什么。一个单独的问题是任何tau生物标志物应以什么为测量基准，因为所选择的参考标准决定了所报道关联可被理解为何种含义。诊断准确性研究传统上通过相对于独立参考标准的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值来评估。STARD 2015指南强调在评估诊断性能时明确定义指标测试和参考标准的重要性。将这些原则应用于AD生物标志物面临独特挑战，因为没有普遍适用的体内参考标准。尸检神经病理学检查仍是确认神经原纤维缠结和淀粉样斑块密度、分布和分子组成的最终方法。然而，在大型前瞻性影像研究中尸检确认很少可用，因为参与者在生物标志物评估后可能存活多年，导致影像-病理相关性研究相对较少。因此，许多研究用临床诊断或纵向临床进展作为替代参考标准。两种替代标准都引入各自的误差。临床诊断是两者中更常见的，且不精确。在来自国家阿尔茨海默协调中心（NACC）的大型尸检确认队列中，可能AD临床诊断的敏感性范围为70.9%至87.3%，而特异性仅为44.3%至70.8%，取决于所应用的神经病理学阈值。在271名临床诊断为非可能或可能AD的受试者中，107例（39%）在尸检时仍符合AD的组织病理学标准，表明存在大量假阴性临床分类。相反，在临床诊断为可能AD的受试者中，88例未达到AD的神经病理学阈值，而表现出替代或混合病理，包括额颞叶变性、路易体病、脑血管疾病、海马硬化和进行性核上性麻痹。第二种替代标准——纵向临床进展——也好不了多少，因为它未考虑认知储备。两个病理负荷相同的患者可能表现出不同的认知衰退轨迹，使临床追踪成为生物学疾病负荷的不一致基准。2026年MK-6240的批准显示了这在临床实践中影响的范围。诊断性能是相对于基于认知状态和淀粉样PET发现而非神经病理学构建的参考标准确立的，一项盲读研究中各阅片者的阳性一致性百分比为80%至88%，第二项为68%至82%，阴性一致性百分比为93%至99%。这些数字描述的是与复合临床和生物标志物构建的一致性，因此不能解读为针对tau病理本身的敏感性。对成像遗传学而言，直接后果更为狭窄。与tau-PET相关的位点不能在不继承该诊断误差的情况下针对临床诊断进行验证。
13. Tau-PET GWAS的局限性
尽管tau-PET GWAS已鉴定出众多与区域性tau-PET信号相关的位点，但在解读这些发现时应考虑几个局限性。首先，大多数研究与其他复杂疾病当代GWAS相比规模仍然适中。这些队列的参与者主要来自ADNI和其他相关患者池，导致以欧洲血统人群为主。这些队列不仅相似而且大量重叠：ADNI为Guo等人、Stage等人、Franzmeier等人以及Nho等人发现荟萃分析贡献参与者，而梅奥衰老研究由Ramanan等人分析并同时为Nho等人的重复验证阶段做出贡献。只有韩国KBASE队列完全独立于其他队列。因此，这些报告间发现趋同不能被视为独立样本中的重复验证。多民族队列和性别分层分析基本未开展。样本量也限制了可靠性，而不仅仅是普遍性。在这些样本量下，只有相对较大的效应才能跨过全基因组显著性阈值，因此跨过阈值的变异受制于赢家诅咒，其报道的效应量应被视为上界，而真正的中等效应可能已被遗漏。重复验证状态而非p值本身应决定每个位点被赋予多少权重。本综述的另一个边界是：一个tau-PET信号的全基因组分析已作为预印本发布并报道了额外位点，但尚未完成同行评审，根据第2节标准被排除。因此，本文总结的同行评审文献并非所报道文献的全部。另一个考虑点是GWAS用于鉴定测量表型的遗传关联而非分析机制的用途。在tau-PET GWAS中，所研究的表型是示踪剂摄取而非直接测量的神经病理学tau负荷。因此，遗传关联可能反映对tau聚集、示踪剂结合特征、区域性神经退行性变、组织组成或其他促成PET信号的生物学过程的影响。一个相关关注是tau-PET摄取与遗传变异之间的关联可能反映示踪剂行为的变异而非潜在tau病理。该问题对CYP1B1等位点尤为相关，CYP1B1是细胞色素P450家族成员，其生物学功能包括氧化代谢和脂质及类固醇通路调节，与tau聚集本身无已知直接作用。Nho等人通过证明主要CYP1B1-RMDN2位点变异（rs2113389）不仅与flortaucipir PET信号相关，还与脑脊液总tau和磷酸化tau水平相关，表明该位点影响超出PET信号本身的tau相关生物学，从而解决了这一可能性。此外，CYP1B1表达在tau蛋白病小鼠模型中追踪tau病理进展但在淀粉样模型中不追踪，提供了该位点反映与tau病理相关的生物学过程而非仅非特异性示踪剂效应的证据。这一局限性因对tau积累和tau-PET信号在神经退行性变和认知障碍中的生物学意义理解不完整而进一步复杂化。尽管tau-PET摄取升高与疾病进展和临床严重程度密切相关，但PET检测的tau直接介导神经元损伤的程度与其作为更广泛病理生理过程的相关生物标志物的程度仍未解决。因此，tau-PET信号遗传决定因素的鉴定不应自动被解读为确立神经退行性变、神经元丢失或认知衰退的遗传决定因素。该问题最清晰的工作示例是CYP1B1-RMDN2位点，其中铁介导的示踪剂滞留效应是tau聚集效应的合理替代解释。
14. 未来方向
以下几个具体步骤源于上述局限性，比发现更多未重复的位点更能推进该领域。跨示踪剂重复验证应成为标准要求。因为这些研究中的表型是示踪剂摄取而非tau本身，任何作用于示踪剂化学性质而非tau生物学的位点都将在flortaucipir队列中容易重复，而在化学性质不同的示踪剂中失败。测试一个位点是否在切换到第二代示踪剂（如MK-6240、RO948或PI-2620）后存活，因此不仅是稳健性检查，而且是两种解读之间的直接判别器。Nho等人提供了迄今为止唯一的例子。跨示踪剂重复验证比本综述纳入研究设计时更可行。2026年8月第二种tau示踪剂在美国获得监管批准，CLARiTI联盟正在阿尔茨海默病研究中心网络内收集2000名参与者的标准化MK-6240 tau-PET、MRI和血浆生物标志物。由于该网络还提供全基因组基因分型和长期尸检随访，CLARiTI有能力同时提供本领域最需要的三样东西：第二种示踪剂、独立于ADNI的队列以及表型本身的最终神经病理学验证。表型本身也可以拓宽。Tau-PET是这些队列中可获得的几种定量PET测量之一，葡萄糖代谢和分子钙化携带tau示踪剂不携带的关于衰老大脑的信息；两者均已被提出有助于MCI的风险分层。每个都定义了一个连续表型，可在相同参与者中进行全基因组分析，而获取多种示踪剂的研究将允许测试一个位点对tau的特异性而非仅针对单一测量进行报告。样本量和队列多样性都必须增加，且它们不是同一个问题。当前tau-PET GWAS足够小，只有大效应才能跨过全基因组阈值，因此跨过阈值的位点被系统性膨胀；且它们绝大多数来自ADNI，因此研究间的表面趋同并非独立重复验证。联盟规模聚合解决第一个问题；完全独立的队列（包括韩国KBASE队列和阿尔茨海默生物标志物联盟-唐氏综合征）解决第二个问题。两者不能相互替代。纵向tau-PET表型几乎完全未被利用。本综述纳入的每项研究都是横断面的，因此测试的是单个时间点tau负荷的遗传影响而非tau积累速率的遗传影响。几个贡献队列拥有系列tau-PET；变化速率是与传播生物学最紧密相关的表型，也是与试验设计最相关的。对tau沉积的遗传抵抗性应获得与易感性相同的关注。Ramanan等人将原始问题框定为tau沉积的易感性对抵抗性，但后续文献几乎只报道了风险增加变异。与高龄或淀粉样阳性相关的较低tau负荷位点具有同等的机制意义和更大的治疗意义，除非主动寻找否则不太可能被发现。最后，tau-PET遗传学与AD遗传学的可分离性应被直接检验而非从零散阴性结果推断。一旦tau-PET样本量允许，tau-PET GWAS汇总统计与病例对照AD GWAS之间的正式遗传相关分析将直接检验这种可分离性。比较不应止步于两个表型。淀粉样-PET的全基因组文献已被单独综述，tau-PET、淀粉样-PET和临床诊断AD三种遗传结构的三方比较是本领域最终要回答的问题。
15. 结论
Tau-PET成像与GWAS相结合已鉴定出与区域性tau-PET信号相关的遗传变异，并提供了对可能与tau积累和神经退行性变相关的生物学通路的见解。tau-PET信号的遗传结构似乎至少部分可与临床诊断的AD分离：预测临床诊断的变异在很大程度上不预测tau-PET负荷，且唯一被重复验证的tau-PET位点不是阿尔茨海默风险变异。这种可分离性尚未被直接测量，支持它的样本较小且重叠，因此应被视为假设而非确定结果。尽管如此，这是认真对待tau-PET作为内表型的理由。这也是对这些位点治疗主张保持克制的理由。尽管tau成像和遗传学取得了重大进展，但关于tau积累的生物学意义、tau在神经退行性变中的因果作用以及tau-PET在多大程度上准确反映跨疾病阶段的潜在神经病理学等重要问题仍然存在。尽管tau-PET已成为有价值的研究工具，并显示出与临床和遗传因素的有意义关联，但涉及示踪剂特异性、神经病理学验证、诊断准确性和参考标准选择的持续挑战值得继续研究。未来整合遗传学、纵向成像、液体生物标志物和死后神经病理学的研究对于确定tau相关生物标志物主要提供机制
