从靶向给药到组织再生：纳米颗粒疗法在肝脏疾病中不断演变的作用

《Regenerative Medicine》：From targeted drug delivery to tissue regeneration: the evolving role of nanoparticle therapies in liver disease

　　

慢性肝病（CLD）病例在全球范围内不断上升，影响各年龄段人群。其病因广泛且表现异质，使有效治疗干预难以开发。当前治疗侧重于消除病因（如感染）、减轻炎症或延缓纤维化进展，但缺乏特异性，且修复或再生受损组织能力有限。由于肝脏具有独特再生能力，可在CLD早期修复损伤；但在晚期CLD中该能力严重受损，因此亟需促进组织再生的新疗法。基于纳米颗粒（NP）的给药系统可提供多功能平台，有望解决当前CLD治疗的诸多挑战。通过对单细胞特异性表面修饰及在单一系统内包裹多种治疗药物，NP可被工程化用于向受损肝脏靶向、序贯递送治疗药物与促生长因子，还可用于治疗后及组织修复过程的示踪。本特别报告审视CLD当前治疗挑战，凸显NP应对这些挑战的潜力，并概述其在肝病管理与组织再生中的未来方向。

《Regenerative Medicine》所收报告中，研究人员围绕慢性肝病（CLD，chronic liver disease）展开系统述评。研究背景方面，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）、酒精相关肝病（ARLD，alcohol-related liver disease）、病毒性肝炎、药物性肝损伤及自身免疫性肝炎等导致肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌（HCC，hepatocellular carcinoma）风险上升。现有疗法如甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂resmetirom、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂semaglutide可延缓非肝硬化MASH伴F2-F3纤维化进展，但多聚焦单通路、缺乏组织修复能力；终末期仅靠肝移植，受供体短缺限制。因此研究人员开展本项特别报告，旨在阐明CLD关键细胞与通路，总结纳米颗粒（NP，nanoparticle）靶向递送、再生医学策略及转化障碍。

研究人员得出结论：NP可通过表面配体识别肝细胞（hepatocyte）、库普弗细胞（KC，Kupffer cell）、肝星状细胞（HSC，hepatic stellate cell）、肝窦内皮细胞（LSEC，liver sinusoidal endothelial cell）等，实现抗炎、抗纤维化与促再生协同；该方向对减少移植需求、改善CLD管理具重要意义。

主要技术方法上，研究人员采用文献综述与跨模型证据整合：包括小鼠酒精相关炎症模型、胆碱缺乏L-氨基酸定义高脂饮食（CD-HFD）的NASH模型、CCl₄诱导肝损伤模型、药物诱导肝毒性的Wistar大鼠模型及人肝活检中CD68⁺巨噬细胞观察；借助PubMed（1998–2026）出版趋势分析、受体靶向设计（如去唾液酸糖蛋白受体ASGPR、TGR5、CD206、CD44、RBPR）、粒径/电荷/形状调控与脂质/聚合物/无机NP比较，未涉及具体培养与质粒构建步骤。

研究结果如下。

1. 1.
   Introduction：研究人员指出CLD多因素起病，传统单药难全覆盖；NP可包封不同溶解度药物、延长半衰期、刺激响应释放并共递送，从而提升疗效。
2. 2.
   CLD initiation and progression：研究人员说明MASLD由单纯脂肪变进展为MASH、纤维化、肝硬化与HCC；早期肝架构完整时可经剩余肝细胞代偿增殖再生， cirrhosis时肝细胞大量死亡、架构破坏致再生受损。
3. 3.
   Current treatments：研究人员总结resmetirom与semaglutide获FDA用于MASH伴F2-F3纤维化；抗病毒药治乙肝但肾毒性存在；ARLD无药可用；现有方案均难逆转瘢痕或促再生。
4. 4.
   Key players in CLD：研究人员描述肝细胞释放DAMP激活KC，KC产IL-6、TNF-α活化HSC致胶原沉积；LSEC健康时泌NO、HGF、Wnt2促再生，病时毛细血管化、CXCR7降而CXCR4升，提示恢复LSEC生理可助修复。
5. 5.
   Nanoparticles for CLD treatment and liver regeneration：下分四节。5.1 Targeted drug delivery strategies：研究人员以GL/GA受体、ASGPR、TGR5、CD206、CD32b/CD36/ITGB3、CD44、RBPR等证明NP可细胞特异递药；50 nm粒偏向肝细胞、140 nm与271 nm PLGA粒入KC；正电荷入肝细胞、负电荷入KC/LSEC。5.2 NP types for hepatic drug delivery：研究人员比较氧化铈NP抗氧化促增殖、VEGFA mRNA脂质NP降脂肪变与ALT、聚乳酸NP积于肝细胞、硅NP损再生、树突-石墨NP诱RNF41使纤维化面积约降86%。5.3 NP payloads for hepatic drug delivery and tissue regeneration：研究人员指出Hippo/YAP、Wnt/β-catenin、HGF/c-Met、Notch等通路可用NP序贯递抗纤维化药后递YAP激动或Wnt配体以促增殖。5.4 Key considerations during NP development for hepatic drug delivery：研究人员强调脂质体易免疫识别、PEG化致加速血液清除（ABC），可慢滴或自由PEG预饱和缓解；无机NP有滞留与肝毒风险，白蛋白包被金NP可延肝细胞滞留。
6. 6.
   Expert opinion and conclusions：研究人员认为膜包被NP、细胞外囊泡（EV，extracellular vesicle）、生长因子序贯释放与组织工程-纳米复合系统可促再生；但需防炎症下失控增殖成瘤，并克服纤维肝穿透难、放大生产与监管框架缺失。
7. 7.
   Future perspectives：研究人员预期5–10年核酸递送、仿生涂层与新型方法学（NAM，new-approach methodologies）推动多功NP从治病走向保功能。

讨论部分总结：研究人员主张以已获批生物可降解材料提速转化，用类器官、器官芯片、3D生物打印与AI预测药代；影像-治疗一体化NP可在早期CLD示踪并即地给药，晚期则受穿透与可修复细胞数限制。

结论部分译文：显然，当前NP介导肝递送文献显示这些平台在提升治疗精度与避脱靶效应上潜力显著；膜包被NP与肝源EV值得深入探索。多数CLD用NP仍偏抑纤维化，促再生研究偏少。将HGF、EGF、IL-1β、胰岛素、血清素、前列腺素或生长激素与抗纤维化药控释联用，可使瘢痕降解与健康组织再生并行，但须优化序贯速率以防炎症环境快速增殖致瘤。NP须穿过硬化纤维化组织，超声微泡与胶原酶策略有助深透。除降AST、ALT外，还应借组织工程-纳米复合系统复建肝小叶与血管并时空控释。监管上DELIVER框架、微流控放大与GMP质控是将NP从实验推至临床的关键。CLD无症状致晚诊，靶向影像NP可早检早治，从而用好肝脏再生能力。