《Advanced Drug Delivery Reviews》：Adipose tissue-on-Chip platforms for disease modelling, drug discovery and pharmacokinetic modelling
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•脂肪组织调控全身代谢和药物反应。•脂肪组织通过脂质储存和信号传导塑造药物的药代动力学/药效学（PK/PD）。•微生理系统（MPS）模拟脂肪组织的复杂性以支持转化研究。•脂肪芯片支持生理相关的临床前药物测试。引言白色脂肪组织（WAT）是全身代谢的核心调节者，不仅作为能量储备库
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脂肪组织调控全身代谢和药物反应。
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脂肪组织通过脂质储存和信号传导塑造药物的药代动力学/药效学（PK/PD）。
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微生理系统（MPS）模拟脂肪组织的复杂性以支持转化研究。
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脂肪芯片支持生理相关的临床前药物测试。
引言
白色脂肪组织（WAT）是全身代谢的核心调节者，不仅作为能量储备库，还作为活跃的内分泌和免疫器官发挥作用。其功能障碍是肥胖、2型糖尿病（T2DM）及其他代谢紊乱疾病的标志。作为一种内分泌器官，WAT合成并分泌多种激素和脂肪因子，从而通过调控能量储存、内分泌信号传导和适应性产热在全身代谢稳态中发挥核心作用。这种平衡的破坏可以改变药物的分布、可用性和代谢。脂肪组织在药理学中还扮演着多重角色，是脂溶性药物蓄积和局部药物生物转化的场所，在某些情况下还是药物递送系统的靶点。作为储存库，脂肪组织通过隔离脂溶性化合物来影响药物药代动力学，从而改变其分布、半衰期和生物利用度。尽管脂肪组织的灌注率相对较低，但其总体积以及高脂质含量使其成为脂溶性药物蓄积的关键部位[1]、[2]。靶向WAT的药物递送系统——如基于纳米颗粒、脂质体、外泌体和疫苗的药物递送系统——正在被开发用于治疗肥胖和代谢紊乱疾病，通过将药物直接递送至脂肪储库来增强疗效，同时尽量减少脱靶效应[3]、[4]。这些系统利用脂肪组织特异性标志物和微环境来提高靶向精度。总体而言，脂肪组织正日益被认识到不仅是一个被动的脂肪储存库，而是一个动态器官，对药物设计、递送和治疗结局具有重要影响。
尽管脂肪组织十分重要，人脂肪组织的生理相关体外模型的开发却落后于其他器官系统，部分原因是脂肪细胞具有独特的生物学特征和技术挑战。虽然人类脂肪细胞相对容易获取（例如作为美容手术的副产品），但在体外操作成熟脂肪细胞仍然异常困难。成熟脂肪细胞是终末分化的非增殖性细胞，无法在培养中扩增或冷冻保存，这使得大规模或供体特异性研究难以实施[5]。它们的物理特性进一步增加了培养难度：脂肪细胞体积大、浮力高且极度脆弱，无法使用传统的贴壁细胞培养技术。另一方面，移植组织培养（explant cultures）常因缺氧、活力下降或炎症而受损，限制了其在纵向研究或机制研究中的用途[6]、[7]。
为克服这些障碍，大多数脂肪组织的体外模型依赖于前脂肪细胞或多能/全能干细胞的分化。小鼠3 T3-L1细胞系仍然是最广泛使用的脂肪生成模型，但其对人类生理的转化相关性有限。人类脂肪来源的间充质干细胞（AdMSCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）已被用于生成白色、米色和棕色脂肪细胞，扩展了可用模型的范围[8]、[9]、[10]。iPSCs提供了一种可扩展且遗传可操作性的细胞来源，而AdMSCs则提供直接的脂肪生成潜力，但保留了供体特异性和储库特异性的特征。新分离的成熟脂肪细胞保留了关键的形态学、内分泌和体内代谢特征[11]，尽管根据培养条件不同，其表型和功能可能在体外迅速退化。因此，每种细胞来源的适用性取决于预期应用，细胞来源的选择应平衡实验控制、生物学变异性与功能成熟度。
因此，当研究目标是探索脂肪组织功能而非脂肪生成时，分离的成熟脂肪细胞可以直接获得成年供体细胞表型，而干细胞来源的脂肪细胞则在可扩展性、遗传控制和实验可重复性方面提供互补优势。已开发了多种策略来解决成熟脂肪细胞培养的挑战：经典的天花板培养法（ceiling culture）利用脂肪细胞的浮力，使脂肪细胞附着在完全充满的培养瓶的上表面，在此处脂肪细胞保持代谢反应性，但随时间推移会逐渐去分化[11]、[12]。改良的方法如膜支撑成熟脂肪细胞聚集体培养（MAAC），使用可透性Transwell膜稳定脂肪细胞聚集体，更好地保持基因表达和功能特征，并促进与免疫细胞的共培养，尽管其技术复杂性仍高于标准的二维培养系统[5]、[11]。此外，三维支架模型和包含基质血管组分（SVF）的三明治构型提供了结构支撑并延长了细胞存活时间[13]。虽然这些系统相比传统的塑料表面二维培养提高了生理相关性，但它们仍缺乏关键的体内特征，如类血管灌注、稳定的营养供应以及完整的免疫和内分泌复杂性，凸显了成熟脂肪细胞培养模型中稳定性与保真性之间持续存在的权衡。此外，大多数组织工程工作主要集中在生成大规模脂肪移植物用于再生医学，而非脂肪（病理）生理学的体外模型。
因此，与其他器官系统相比，脂肪组织体外模型的领域仍然相对稀疏。然而，微生理系统（MPS），特别是器官芯片（OoC）技术的最新进展正在重塑这一领域，使灌注型、多细胞和多器官模型成为可能。这些平台有望创建更忠实的人类脂肪组织模型。这一快速发展的领域已从多个角度进行了综述，各有不同的侧重点：例如肥胖和代谢合并症的脂肪器官芯片[14]，血管化和免疫活跃的三维脂肪组织培养[5]，脂肪组织代谢的体内模型谱[15]，以及用于研究功能障碍脂肪组织的工程化平台[16]。本综述采用互补的药理学视角关注脂肪MPS，将其置于更广泛的转化药物开发管线中。综述重点介绍了这些平台如何从机制性疾病建模应用于药物发现、脂肪靶向递送策略、药代动力学和药效学考量以及监管资质方面。我们提出了一个适需框架（fit-for-purpose framework），将特定的脂肪组织MPS配置与明确的使用场景相匹配，以便在临床前药物开发全过程中选择和实施这些平台。
章节摘要
代谢和内分泌脂肪器官
近年来，对脂肪组织的理解已从简单的能量储存观点转变为认识到其多方面的代谢和内分泌作用。解剖学上不同的白色、米色和棕色脂肪储库，与其共享的血管系统、神经支配和基质血管成分一起，构成了脂肪器官——一个多储库、功能整合的系统，协调复杂的器官间通讯，影响全身代谢和能量……
脂肪组织功能障碍的机制和后果
肥胖、2型糖尿病、代谢综合征和血脂异常等代谢性疾病越来越多地被理解为脂肪组织功能紊乱疾病，而非单纯能量摄入过多的后果。临床和机制研究一致表明脂肪组织功能障碍与全身代谢疾病之间存在紧密耦联[114]、[115]、[116]、[117]、[118]。在健康状态下，脂肪组织作为一种动态的代谢缓冲器，在餐后状态下安全储存脂质……
脂肪组织的器官芯片模型
为了使脂肪组织模型能够为药物发现和药代动力学服务，并作为机制研究的基础，它们必须重现调控脂质储存和免疫代谢重塑的结构和功能特征。在本综述中，微生理系统（MPS）是指旨在重现器官水平生理的体外平台：器官芯片（OoC）系统使用灌注的微流控芯片来施加定义的流动、剪切力和传输过程，以及……
药物发现
从最初概念到患者，药物发现是一个漫长且成本高昂的过程。在制药行业，10,000个"想法"中，只有约10个化合物在人体中进行测试，最终可能只有1个能到达患者手中。发现一种成功新药的平均成本超过20亿美元，整个流程通常需要约15年才能实现商业化交付[161]、[162]。这些挑战产生了开发具有更高……的实验模型的强烈动力。
结论
脂肪组织处于代谢、内分泌、免疫和神经调节的交汇点，但其独特的生理学使历史上成为最难在体外建模的人类器官之一。过去十年重塑了这一局面：MPS和器官芯片技术的进展已经开始捕捉脂肪组织功能的核心特征，包括动态营养循环、免疫代谢相互作用、储库特异性行为和多器官内分泌串扰。健康的……
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：John Yim、Sara Toftegaard Hjuler、Abdulkadir Ozkan、Timothy Petrie和Qianru Jin报告与诺和诺德全球研究的关系，包括：雇佣关系。如果还有其他作者，他们声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
我们感谢欧洲联盟研究与创新框架计划"地平线欧洲"（Horizon Europe）的资助，资助号101119880（GET-IN），以及惠康跃升动态韧性计划（由淡马锡信托共同资助）的资助。
Helena Casta?é|Celina Spangenberger|Isisdoris Rodrigues de Souza|Theodora Kristoforus|Lisa Lazarevski|John Yim|Madalena Cipriano|Sara Toftegaard Hjuler|Abdulkadir Ozkan|Timothy Petrie|Qianru Jin|Peter Loskill
