《Advances in Redox Research》：Mitochondrial Oxidative Stress as a Convergent Redox Mechanism in Neurodegeneration: Molecular Pathways, Biomarkers, and Emerging Therapeutic Opportunities
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线粒体氧化应激是神经退行性疾病的共同驱动因素。受损的线粒体自噬放大神经元氧化损伤。NAD?补充与Nrf2激活是新兴治疗策略。氧化还原生物标志物可能推动神经退行性疾病的精准医学。线粒体应激韧性具有疾病修饰潜力。
1.引言
神经退行性疾病（NDDs）是中枢神经系统
线粒体氧化应激是神经退行性疾病的共同驱动因素。受损的线粒体自噬放大神经元氧化损伤。NAD?补充与Nrf2激活是新兴治疗策略。氧化还原生物标志物可能推动神经退行性疾病的精准医学。线粒体应激韧性具有疾病修饰潜力。
1.引言
神经退行性疾病（NDDs）是中枢神经系统的进行性疾病，以运动、认知或感觉系统中神经元群体的选择性丢失为特征。阿尔茨海默病（AD）以淀粉样蛋白-β斑块和过度磷酸化tau神经原纤维缠结为病理特征，占所有痴呆病例的60%–80%。帕金森病（PD）是第二大常见的NDD，其病理学特征为路易小体积累和黑质纹状体多巴胺能变性。肌萎缩侧索硬化症（ALS）导致进行性运动神经元死亡，而亨廷顿病（HD）作为一种常染色体显性遗传病，引起纹状体神经退行性变。这些疾病共同造成了日益增长的全球残疾和死亡负担。
全球疾病负担、伤害和风险因素研究（GBD）估计，2021年全球有850万人患有PD。AD占痴呆病例的60-80%，是老年人残疾和死亡的主要原因。ALS的全球发病率估计为每10万人年1.7–2.4例，患病率约为每10万人4.5例，高收入国家的发病率持续上升。基于1985年至2010年发表的研究，HD的汇总发病率估计为每10万人年0.38例（95%置信区间），全球患病率为每10万人2.71例（95%置信区间）。迄今为止，所有测试的策略均未取得成功，这主要是由于研究人员对这些衰老相关疾病发病机制的理解尚不完整。尽管这些疾病具有异质性，但它们具有共同特征，包括不溶性疾病特异性蛋白聚集体的形成和氧化应激，最终导致神经元死亡。因此，可以推测存在一个统一的病因因素。在所有初始细胞紊乱中，线粒体功能障碍似乎起着关键作用。
线粒体是细胞ROS的主要来源，已被描述为细胞存活和死亡的关键调节因子。线粒体代谢衰退和线粒体氧化应激已直接牵涉到衰老中，并且是散发性神经退行性疾病的风险因素。此外，多项研究表明，大多数疾病特异性蛋白与细胞器相互作用，导致线粒体衰竭和ROS产生。尽管在有症状患者的样本中观察到线粒体定位、结构和功能的异常，但线粒体损伤和增强的氧化应激是神经退行性过程的病因还是仅仅是其后果，仍存在很大争议。最近，基因修饰小鼠的研究在阐明线粒体作为主要致病因素对脑神经退行性变的贡献方面被证明是有用的。
本综述阐明了线粒体氧化应激破坏神经元稳态并驱动神经退行性变的分子和细胞机制。尽管线粒体氧化应激长期以来一直与神经退行性疾病相关，但以往的综述主要集中于个体疾病病理或基于抗氧化剂的干预措施。一个整合线粒体ROS生成、神经炎症、线粒体质量控制、线粒体自噬、NAD?代谢、应激韧性通路、新兴生物标志物和精准治疗策略的综合框架仍然缺乏。为弥补这一空白，研究人员将线粒体氧化应激作为主要神经退行性疾病中的统一分子驱动因素，并批判性评估关键致病过程，包括线粒体DNA损伤、线粒体动力学受损和线粒体自噬缺陷。
重要的是，这一统一视角也可能对当前的诊断和临床试验范式产生影响。线粒体功能障碍不应仅被视为疾病的下游后果，线粒体和氧化还原相关改变可与已确立的疾病特异性生物标志物结合，以提供对疾病生物学更全面的评估，并可能识别具有早期或治疗相关线粒体功能障碍的个体。线粒体DNA损伤、氧化应激、生物能量损伤、线粒体自噬和NAD?代谢的多模态评估因此可以补充常规诊断标志物，并促进临床异质性神经退行性疾病之间的生物学分层。
从临床试验的角度来看，认识到线粒体氧化应激作为一种汇聚性致病机制，可以支持基于机制的受试者分层和生物标志物指导的治疗开发。基线线粒体和氧化还原生物标志物可能有助于识别最可能从靶向治疗中获益的患者，而纵向监测可以评估靶点参与和生物学反应。将这些生物标志物与临床指标整合可能改善患者分层，实现更早检测，并提高疾病修饰试验的精准性。
研究人员进一步将线粒体氧化还原失调与线粒体质量控制机制、NAD?代谢和应激适应通路整合到一个统一的转化框架中，并讨论新兴的生物标志物和恢复线粒体氧化还原稳态的治疗方法。总的来说，本综述强调了这些策略在延缓疾病进展和支持神经退行性疾病疾病修饰干预开发方面的潜力。
检索策略与范围：在PubMed/MEDLINE、Scopus和Google Scholar中进行了文献检索，无语言限制，主要关注2000年1月至2026年4月的出版物。相关领域的早期开创性研究也被纳入考虑。检索使用了包括“线粒体氧化应激”、“活性氧”、“神经退行性变”、“线粒体自噬”、“Nrf2”、“生物能量衰竭”、“AD”、“PD”、“ALS”和“HD”等术语的组合。同行评审的原创研究文章、综述文章和荟萃分析被纳入考虑，而会议摘要和非同行评审来源被排除。文献根据与线粒体氧化还原生物学、神经退行性机制、生物标志物、线粒体质量控制和治疗策略的相关性进行选择。由于这是一篇叙述性综述，未进行正式的系统数据提取方案或偏倚风险评估，也未进行原始人类或动物实验。
1. 引言
神经退行性疾病（NDDs）是以运动、认知或感觉系统中特定神经元群体进行性丢失为特征的中枢神经系统疾病。阿尔茨海默病（AD）以淀粉样蛋白-β斑块和过度磷酸化tau神经原纤维缠结为病理特征，占所有痴呆病例的60%–80%。帕金森病（PD）是第二大常见NDD，其病理学特征为路易小体积累和黑质纹状体多巴胺能变性。肌萎缩侧索硬化症（ALS）导致进行性运动神经元死亡，而亨廷顿病（HD）作为常染色体显性遗传病，引起纹状体神经退行性变。这些疾病共同造成了日益增长的全球残疾和死亡负担。
线粒体是细胞ROS的主要来源，是细胞存活和死亡的关键调节因子。线粒体代谢衰退和氧化应激与衰老直接相关，是散发性神经退行性疾病的风险因素。多数疾病特异性蛋白与线粒体相互作用，导致线粒体衰竭和ROS产生。尽管在患者样本中观察到线粒体异常，但线粒体损伤和氧化应激是病因还是后果仍有争议。基因修饰小鼠研究已证明线粒体是脑神经退行性变的主要致病因素。本综述将线粒体氧化应激作为主要神经退行性疾病的统一分子驱动因素，评估线粒体DNA损伤、动力学受损和线粒体自噬缺陷等关键致病过程，并提出将线粒体和氧化还原相关改变与已确立的疾病特异性生物标志物结合，以更全面评估疾病生物学。从临床试验角度，线粒体氧化应激作为汇聚性机制可支持基于机制的受试者分层和生物标志物指导的治疗开发。
2. 线粒体氧化应激
2.1 线粒体级联假说的历史发展
线粒体功能障碍与神经退行性变相关的概念历经数十年发展，始于神经退行性疾病中线粒体呼吸、电子传递和能量代谢受损的证据。PD中MPTP诱导的复合物I抑制证明了线粒体功能障碍可重现帕金森样病理。年龄相关的mtDNA突变和缺失进一步支持线粒体进行性损伤在神经元变性中的因果作用。Swerdlow和Khan提出的线粒体级联假说将基线线粒体功能、衰老和环境因素与AD病理联系起来。
2.2 线粒体作为神经元的氧化还原和应激信号枢纽
神经元具有高能量需求，主要依赖线粒体氧化磷酸化和严格调控的氧化还原稳态。线粒体通过电子传递链（复合物I、III和IV）生成ATP，建立线粒体膜电位（Δψm）。线粒体是ROS的主要来源，生理水平的ROS作为信号分子调节神经元代谢、突触活性和适应性应激反应。由于大脑对氧气和葡萄糖的高需求，神经元特别容易受到线粒体功能障碍和氧化损伤的影响。持续ROS升高或抗氧化防御受损使氧化还原平衡转向病理性氧化应激，促进mtDNA损伤、神经炎症和细胞死亡通路的激活。
2.3 神经元能量需求与线粒体依赖性
大脑是最耗能的器官之一，约占全身总氧耗的20%。突触传递特别耗能，需要持续ATP供应。神经元能量储备极少，依赖动态线粒体运输和重塑（分裂和融合）满足轴突和突触的局部能量需求。神经元-星形胶质细胞代谢偶联进一步凸显神经元对线粒体功能的依赖，星形胶质细胞提供乳酸和丝氨酸等代谢物支持神经元氧化代谢和氧化还原平衡。这些因素共同使神经元对线粒体和氧化还原扰动特别敏感。
2.4 线粒体ROS在信号传导和适应中的生理作用
线粒体在电子传递链复合物I和III处生成超氧化物，由SOD2迅速转化为H?O?。生理水平的线粒体ROS作为信号分子而非毒性副产物。H?O?调节氧化还原敏感靶点，包括离子通道、激酶、磷酸酶以及DJ-1和PTEN等蛋白，从而调节突触活性和可塑性。一氧化氮（NO）由神经元型一氧化氮合酶（nNOS）在NMDA受体介导的钙内流响应下产生，通过cGMP/PKG通路促进突触可塑性。NO与超氧化物反应形成过氧亚硝酸盐（ONOO?），导致酪氨酸残基硝化，失活线粒体呼吸复合物和Mn-SOD。抗氧化系统（如SOD2、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化物氧还蛋白）将ROS维持在信号范围内。转录因子Nrf2协调抗氧化反应并保持线粒体完整性。
2.5 从适应性氧化还原信号向病理性氧化应激的转变
过量或持续的ROS产生使氧化还原信号转向氧化应激，由线粒体功能障碍、钙超载、毒素或遗传缺陷驱动。ROS升高诱导脂质、蛋白质和mtDNA损伤，损害呼吸功能并放大ROS生成形成正反馈循环。线粒体成分释放激活先天免疫通路并诱导神经炎症。氧化应激促进tau和α-突触核蛋白等蛋白的错误折叠和聚集。慢性激活氧化还原敏感通路触发凋亡、铁死亡和坏死性凋亡等调节性细胞死亡。常规抗氧化剂疗效有限，有效治疗策略应靶向线粒体功能、调节Nrf2信号并增强线粒体自噬和动力学等质量控制机制。
3. 线粒体氧化应激的来源
3.1 电子传递链（ETC）来源的ROS
ETC是线粒体ROS的来源，主要在氧化磷酸化过程中由复合物I和III生成。复合物I的FMN和CoQ结合位点产生超氧化物，复合物III在Qo位点生成ROS。这些复合物的功能障碍或抑制增强电子泄漏，驱动ROS产生和线粒体损伤的正反馈循环。复合物II在底物过载条件下也有贡献，复合物IV功能障碍在呼吸衰竭期间放大ROS释放。
3.2 非ETC来源
其他线粒体ROS来源包括单胺氧化酶（MAOs），在神经递质代谢过程中生成H?O?。线粒体脱氢酶包括丙酮酸和α-酮戊二酸脱氢酶在底物高可用性下显著贡献ROS。β-氧化和电子转移黄素蛋白系统在脂肪酸代谢增强期间增加ROS生成。低水平线粒体ROS增加可能激活保护性应激反应通路，即线粒体毒物兴奋效应，表明ROS的有益和有害区分取决于暴露的强度和持续时间。
3.3 年龄相关和环境因素
衰老与ROS产生增加和抗氧化能力下降相关，导致mtDNA损伤和ETC效率受损。由于mtDNA缺乏保护性组蛋白且靠近ROS生成位点，其体细胞突变和缺失积累率远高于核DNA。年龄相关NAD?耗竭损害sirtuin介导的PGC-1α去乙酰化，减少线粒体生物发生并削弱PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬。环境因素如鱼藤酮和百草枯直接抑制复合物I，铁和锰等过渡金属催化ROS产生。这些因素共同将线粒体从受调控的氧化还原信号枢纽转变为病理性氧化应激的主要驱动因素。
4. 线粒体抗氧化防御与氧化还原稳态
线粒体是细胞氧化还原稳态的中心调节因子，平衡持续ROS生成与抗氧化防御。抗氧化防御分为三个功能层级：第一层包括超氧化物歧化酶（SOD1/SOD2）、过氧化氢酶、过氧化物氧还蛋白（Prx3、Prx5）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx1、GPx4）和硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶系统（Trx2/TrxR2）；第二层包括谷胱甘肽、抗坏血酸、尿酸、α-生育酚和泛醇等非酶抗氧化剂；第三层涉及氧化损伤生物分子的修复和清除。线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）提供转录应激反应层，ATF4和ATF5激活诱导线粒体伴侣蛋白和蛋白酶表达。年龄相关的NADH再生和谷胱甘肽水平下降，加上ROS产生增加，损害神经元韧性。谷胱甘肽耗竭比单纯ROS升高更能加重神经元死亡，凸显氧化还原缓冲能力的重要性。
5. 线粒体氧化应激驱动的生物能量衰竭
神经元主要依赖线粒体氧化磷酸化维持兴奋性、突触传递和轴突运输。过量ROS损伤电子传递链，特别是复合物I和III，损害电子传递并增强超氧化物生成。心磷脂过氧化使呼吸超复合物不稳定，mtDNA损伤限制ETC成分合成，共同降低质子泵送、ΔΨm和ATP产生。神经元糖酵解储备有限，对ATP耗竭高度敏感。ATP减少损害Na?/K?-ATP酶活性，破坏离子稳态并促进钙内流。线粒体功能障碍进一步损害钙缓冲，导致钙超载、通透性转换孔开放、Δψm崩溃和额外ATP损失。线粒体氧化应激建立自放大循环：ETC功能障碍增加ROS产生，ROS诱导的mtDNA损伤进一步损害呼吸。同时，ATP耗竭削弱抗氧化剂再生，加剧氧化还原失衡。
6. 氧化应激下的线粒体动力学
线粒体是持续进行分裂和融合的动态细胞器。融合通过内容混合、mtDNA修复和代谢互补支持线粒体功能，而分裂促进受损线粒体成分的选择性分离和通过线粒体自噬清除。生理条件下分裂和融合的平衡维持线粒体稳态。平衡破坏特别是过度分裂导致线粒体碎片化、氧化磷酸化受损和凋亡信号激活。应激诱导的线粒体过度融合是适应性反应，通过KEAP1–NRF2轴调节。氧化应激促进DRP1在Cys644位点的S-亚硝基化，增强其GTPase活性并驱动AD患者神经元的病理性分裂。ROS诱导的OMA1对OPA1的切割促进线粒体碎片化和嵴重塑，促进细胞色素c释放和凋亡信号。ROS损害线粒体运输，破坏能量分布，促进突触功能障碍和进行性轴突变性。
7. 线粒体自噬与线粒体质量控制失败
线粒体完整性通过分裂-融合动力学、蛋白稳态、生物发生和线粒体自噬的协调质量控制机制维持。膜电位丧失触发激酶介导的泛素化和受损线粒体的自噬清除。慢性氧化应激在多个层面破坏线粒体自噬：ROS介导的损伤损害泛素依赖性信号，ATP耗竭损害自噬体形成、溶酶体功能和线粒体运输。缺陷线粒体积累导致持续ROS产生、呼吸功能障碍和持续氧化还原失衡。线粒体成分释放激活神经炎症通路。线粒体自噬受损将瞬时氧化损伤转化为慢性线粒体功能障碍。
8. 线粒体与其他细胞应激通路的串扰
8.1 蛋白稳态破坏与氧化损伤
蛋白稳态网络包括分子伴侣、应激反应通路和降解通路。过量线粒体ROS通过羰基化、硫醇氧化、片段化和交联氧化蛋白质，导致天然结构丧失和错误折叠聚集风险增加。细胞通过伴侣介导重折叠、泛素-蛋白酶体系统、自噬-溶酶体通路和UPRmt恢复蛋白质质量。当ROS合成持续时，这些补偿机制不足，导致蛋白毒性寡聚体和聚集体积累。聚集体显著破坏蛋白酶体和自噬清除以及线粒体质量控制，建立蛋白稳态崩溃和线粒体功能障碍之间的自我强化循环。衰老线粒体对氧化应激的反应能力下降。
8.2 脂质过氧化与膜应激
心磷脂是线粒体内膜富含的磷脂，由于其多不饱和脂肪酸含量和靠近电子传递链而特别容易氧化。心磷脂氧化破坏线粒体内膜完整性，使电子传递链复合物不稳定，损害细胞色素c结合，增加膜通透性，促进促凋亡因子释放。脂质过氧化产物进一步损害线粒体成分，加剧生物能量衰竭。
8.3 内质网-线粒体相互作用与钙失调
内质网-线粒体通讯发生在线粒体相关膜（MAMs）处，调节钙稳态、线粒体生物能量和细胞应激信号。生理条件下，内质网释放的钙通过IP3R–GRP75–VDAC1复合物转移至线粒体，由线粒体钙单向转运体（MCU）导入，支持三羧酸循环活性和ATP产生。过量钙转移导致线粒体钙超载，损害氧化磷酸化，诱导通透性转变并增加ROS生成。AD中VDAC1过表达促进其与淀粉样蛋白-β和过度磷酸化tau的异常相互作用，破坏钙稳态并加重线粒体功能障碍。
8.4 神经炎症
线粒体ROS介导的胶质细胞激活是线粒体功能障碍和神经炎症之间的关键联系。小胶质细胞中mtROS激活MAPK和NF-κB等促炎通路，增加TNF-α、IL-1β和IL-6产生。星形胶质细胞线粒体功能障碍促进反应性和神经毒性状态。持续胶质激活通过持续释放炎症介质加重神经元损伤，而炎症进一步破坏线粒体稳态并增强mtROS生成，建立神经炎症和线粒体功能障碍之间的恶性循环。
9. 线粒体氧化还原信号网络
Nrf2–Keap1通路是抗氧化防御的主要调节因子，促进HO-1、NQO1和谷胱甘肽合成酶等细胞保护基因表达。AMP活化蛋白激酶（AMPK）作为能量传感器，通过激活PGC-1α和抑制mTOR信号刺激线粒体生物发生、自噬和线粒体自噬。SIRT1和SIRT3通过激活PGC-1α和增强抗氧化酶活性支持线粒体功能。FOXO转录因子促进细胞应激抵抗，而NF-κB持续激活放大神经炎症和氧化损伤。这些通路构成整合的线粒体氧化还原信号网络，将线粒体功能与神经元存活联系起来。
10. 线粒体氧化应激的疾病特异性作用
10.1 阿尔茨海默病
AD与线粒体功能障碍和氧化应激密切相关。蛋白质、脂质和DNA的氧化损伤在AD早期发生。α-酮戊二酸脱氢酶复合物活性降低导致ROS生成和线粒体功能障碍。线粒体ROS促进β-淀粉样蛋白错误折叠和聚集，而β-淀粉样蛋白在线粒体内积累损害细胞色素c氧化酶活性。ROS与β-淀粉样蛋白聚集之间存在相互促进关系。过度磷酸化tau通过破坏驱动蛋白-1-微管相互作用损害线粒体轴突运输。DRP1的S-亚硝基化增强线粒体分裂和生物能量功能障碍。
10.2 帕金森病
PD与线粒体复合物I缺陷和氧化应激密切相关。多个PD相关基因包括α-突触核蛋白、parkin、DJ-1、PINK1、LRRK2和HTRA2直接或间接影响线粒体功能。GBA1突变通过缺陷Rab7调节破坏线粒体-溶酶体膜接触。Parkin和PINK1在线粒体质量控制中功能相关，调节线粒体分裂并促进受损线粒体的线粒体自噬。PINK1、Parkin和LRRK2缺陷触发的mtDNA释放激活cGAS–STING先天免疫通路，促进α-突触核蛋白聚集。
10.3 肌萎缩侧索硬化症
ALS中SOD1基因突变与线粒体结构异常、呼吸受损和过量ROS产生相关。转基因ALS模型运动神经元和突触末梢显示肿胀、空泡化和碎片化线粒体。线粒体异常先于症状出现，表明线粒体功能障碍是早期致病事件。C9orf72功能丧失损害STING降解，TDP-43错误定位和错误折叠SOD1促进mtDNA泄漏，共同维持cGAS–STING介导的神经炎症。线粒体功能障碍促进细胞色素c和凋亡诱导因子释放。
10.4 亨廷顿病
HD中突变亨廷顿蛋白（HTT）直接结合TIM23线粒体蛋白输入复合物，损害核编码线粒体蛋白的输入，破坏线粒体蛋白稳态。HD脑显示乳酸水平升高和ETC复合物II和III活性降低。突变HTT与p53、CREB结合蛋白和SP1等因子相互作用改变转录调控。增强的p53信号促进线粒体去极化、氧化应激和BA
