《Ageing Research Reviews》：Cellular senescence as endocrine information failure in aging
编辑推荐：
•内分泌衰老被重新定义为激素信息的失效。•β细胞的衰老可以维持胰岛素的分泌或导致功能障碍。•肾上腺的衰老细胞通过IL-1β干扰糖皮质激素的释放时机。•垂体和甲状腺的衰老涉及微环境的重塑和昼夜节律的控制。•衰老疗法需要针对特定的细胞状态，而不仅仅是清除标记物。引言激素通过其浓度、释
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内分泌衰老被重新定义为激素信息的失效。
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β细胞的衰老可以维持胰岛素的分泌或导致功能障碍。
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肾上腺的衰老细胞通过IL-1β干扰糖皮质激素的释放时机。
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垂体和甲状腺的衰老涉及微环境的重塑和昼夜节律的控制。
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衰老疗法需要针对特定的细胞状态，而不仅仅是清除标记物。
引言
激素通过其浓度、释放时机和组织环境来编码生理信息。内分泌腺将营养、压力、昼夜节律和发育信号整合成协调代谢、生长和稳态的输出。衰老可能会破坏这种通信机制，但并不会导致分泌量的均匀下降。激素的分泌可能变得过量、不足、时机不当或与生理刺激不匹配。
细胞衰老是这种失调的一个潜在原因。衰老细胞表现出一种持久的压力相关状态，包括细胞周期停滞、染色质和细胞器的重塑、对凋亡的抵抗以及与衰老相关的分泌表型。这些特征因细胞类型和诱导因素而异，因此不能仅通过一个标记物或年龄相关的功能障碍来推断衰老（Gorgoulis等人，2019年）。在内分泌组织中，局部的衰老状态可能会改变激素的合成、刺激-分泌的耦合、免疫细胞的可见性以及周围的微环境。
当特定内分泌细胞或支持细胞群体中的衰老状态改变激素的量、分泌时机或对刺激的反应时，就会发生内分泌信息的失效。当针对衰老的干预措施能够恢复相关的内分泌表型时，因果关系的确定性最强。图1将这些细胞变化与局部内分泌输出和系统功能障碍联系起来。
章节摘录
文献检索和证据评估
在PubMed中检索了2024年1月1日至2026年7月16日期间发表的原始研究，并补充检索了截至2023年12月31日的早期机制证据。最终检索于2026年7月16日完成。检索词包括“cellular senescence”以及与本综述涉及的内分泌腺和细胞群体相关的术语，所有术语都限制在标题/摘要字段中。检索表达式为：“((cellular senescence” OR senescen* OR ……)”
从衰老细胞到激素信息的失效
不同内分泌组织之间的证据分布并不均匀。胰腺β细胞和肾上腺的研究提供了最有力的支持，因为衰老状态已被定位，并与激素的产生或时序相关联，并且可以通过实验进行修改。垂体的研究包括直接的促乳素生成机制，但许多关于正常衰老的文献描述了形态学变化、干细胞-微环境的重塑、分泌储备的保持或对照组模型，而没有证明衰老是原因。甲状腺的相关证据包括……
2型糖尿病中的β细胞衰老
胰腺β细胞提供了最清晰的内分泌衰老模型。β细胞寿命长，在成年期增殖最少，并且长期处于代谢压力下。这些特征使得研究能够将衰老标志物与胰岛素分泌、免疫细胞的可见性、代谢应答和治疗可逆性联系起来。
β细胞的衰老取决于诱导的压力、衰老状态的持续时间和组织环境。
在2型糖尿病（T2D）中，……
区域特异性的肾上腺衰老
肾上腺皮质包含同心层的球状带、束状带和网状带，它们具有不同的类固醇生成程序和衰老轨迹。在人类和恒河猴中，衰老主要影响网状带并降低LDLR的表达。CRISPR-Cas9在人类肾上腺皮质细胞中抑制LDLR会导致胆固醇吸收、类固醇合成和DHEA-S的产生受损（Wang等人，2024a；Wang等人，2024b）。这种灵长类动物特异性的机制有助于解释肾上腺萎缩现象……
随年龄增长的结构重塑
垂体随着年龄的增长会经历可测量的结构变化。人类的免疫组织学和形态测量研究表明，老年个体的ACTH、GH和LH细胞的体积密度增加，同时促肾上腺皮质激素细胞与卵泡星形细胞区之间存在正相关（?ukuranovi?-Kokoris等人，2025；Pavlovic等人，2026）。这些观察结果可能反映了补偿机制、细胞大小或组成的变化、微环境的重塑或其他与年龄相关的过程，但它们并未明确指出具体的细胞机制……
BMAL1和NFKBIA轴
关于正常甲状腺衰老的一项直接机制研究表明，衰老相关的上皮状态与内分泌功能有关。单细胞RNA测序发现了一组年龄富集的CDKN1A阳性上皮细胞，其功能程序减弱，而Bmal1的缺失则促进了NFKBIA依赖的衰老，并影响了小鼠的甲状腺激素合成（Zong等人，2025）。这一二级证据将人类研究结果与受控干预结果进行了整合，尽管其在不同人体组织中的相关性尚不明确……
甲状旁腺和松果体的研究证据有限
甲状旁腺的衰老仍然是内分泌衰老生物学中的一个未解领域。高频注射甲状旁腺激素会通过mTORC1通路激活子在老化骨骼中积累衰老的成骨细胞，从而将PTH信号与下游的骨骼衰老联系起来（Bun等人，2026）。联合使用衰老清除剂可以减少皮质孔隙度并缓解治疗后的骨质流失（Bun等人，2026）。另一项相关研究表明，基因敲除p16可以缓解……
跨器官的共性机制
在不同腺体中，细胞应力可以通过p53-p21、p16、DNA损伤、核仁、线粒体或炎症途径引发特定谱系的衰老状态。随后的SASP、免疫和微环境效应可能会改变激素的合成、刺激-分泌的耦合或时间释放。在β细胞和肾上腺皮质中，这种影响最为显著（Iwasaki等人，2026；Okudaira等人，2024）。垂体的干细胞-微环境重塑和甲状腺的BMAL1-NFKBIA调控是可能的机制组成部分，但……
衰老疗法的转化应用
内分泌衰老疗法目前主要处于临床前阶段，必须考虑生物异质性。清除肾上腺束状带的衰老细胞可以恢复老年小鼠的皮质醇节律性（Okudaira等人，2024）。相比之下，β细胞包含炎症、保护和成熟相关的状态（Patra等人，2024；Pipella等人，2025；Préfontaine等人，2026）。因此，在选择治疗靶点时，必须明确细胞谱系、细胞状态和疾病阶段。
衰老清除剂
讨论
当特定的细胞状态能够预测激素产生的失败、释放时机或旁分泌控制的异常，并且在靶向干预后表型发生变化时，内分泌衰老的概念最为令人信服。β细胞的研究表明，密切相关的衰老程序可以支持细胞成熟、维持胰岛素分泌或促进功能障碍，而肾上腺的研究则将灵长类的类固醇生成衰老与糖皮质激素节律的破坏区分开来。垂体和甲状腺的机制……
结论
细胞衰老可以通过激素产生的变化、释放时机、刺激-分泌的耦合以及局部信号传导的方式改变内分泌通信。现有证据并不支持所有腺体都 uniformly 发生衰老或呈现相同的衰老状态。相反，内分泌后果取决于细胞类型、诱导的压力、疾病阶段以及该状态是适应性还是病理性。治疗的进展将取决于在人类组织中阐明这些机制并将其联系起来……
作者贡献
郑斌参与了概念构思、文献回顾、证据整理、初稿撰写、审阅和编辑。林一轩参与了概念构思、监督、审阅和编辑工作。
写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备这项工作时，作者使用了ChatGPT来改进语言表达。使用该工具后，作者根据需要对内容进行了审查和编辑，并对发表文章的内容负全部责任。
资助
本研究得到了以下机构的支持：中国国家自然科学基金（82474431）；安徽省教育厅研究项目（2025AHGXZK50099）；2021年安徽省重点医学专项（wszdxkjs20210047）；安徽中医药大学基础-临床整合专项（JCLCA2025024）；以及安徽省高校科研项目（2023AH050867）。资助方未参与研究的概念设计、文献解读或手稿撰写过程。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能会影响本文所述的研究结果。
郑斌|林一轩
