《Ageing Research Reviews》：Athero-Oncology: Vascular Smooth Muscle Cell Tumor-Like Transformation in Atherosclerosis and Therapeutic Opportunities
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•引入"动脉粥样硬化-肿瘤学"（athero-oncology）这一概念•血管平滑肌细胞（VSMCs）表现出类似肿瘤的细胞可塑性、增殖和克隆性演化•血管重塑与癌症进展之间存在共同的通路•单细胞证据重新定义了VSMCs作为斑块异质性驱动者的角色•抗癌研究见解可能为开发新型抗动脉
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引入"动脉粥样硬化-肿瘤学"（athero-oncology）这一概念
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血管平滑肌细胞（VSMCs）表现出类似肿瘤的细胞可塑性、增殖和克隆性演化
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血管重塑与癌症进展之间存在共同的通路
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单细胞证据重新定义了VSMCs作为斑块异质性驱动者的角色
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抗癌研究见解可能为开发新型抗动脉粥样硬化疗法提供启发
引言
动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病（CVD）的主要病理基础，可导致心肌梗死和中风等严重临床事件，是全球死亡率的主要原因之一。据世界卫生组织（WHO）统计，每年约有2050万人死于心血管疾病，其中AS相关疾病占主导地位（Di Cesare等，2024）。尽管抗血小板药物、降脂治疗、抗炎治疗和介入手术等治疗手段的进步显著改善了临床预后，但残余心血管风险仍然居高不下。值得注意的是，即使在强效治疗方案下，部分患者仍会出现疾病进展或复发。这些局限性凸显了对AS发病机制和抗动脉粥样硬化治疗策略进行新视角探索的迫切需求。
传统观点认为，血管平滑肌细胞（VSMCs）仅仅是AS的被动参与者，通过收缩维持血管张力，或分泌细胞外基质（ECM）以稳定斑块的纤维帽（Sarkar等，2024）。然而，近期的单细胞测序（scRNA-seq）和谱系追踪技术揭示，VSMCs具有显著的可塑性，能够发生表型转换，转分化为巨噬细胞样、成纤维细胞样或软骨细胞样细胞，甚至获得干细胞样特性（Basatemur等，2019；Grootaert和Bennett，2021）。这些来源于SMC的细胞（SDCs）在斑块内呈克隆性扩增，并通过促炎和促纤维化效应调节疾病进展。这一发现改变了我们对VSMCs在AS中角色的认识，将其从静态的结构成分提升为动态的调控核心。
动脉粥样硬化斑块可能具有某些良性肿瘤样特征的观点有着深远的历史渊源。这一概念可追溯至经典的"粥样瘤"病理描述，后来由Benditt和Benditt于1973年正式确立，他们报告了人类动脉粥样硬化斑块单克隆起源的早期证据（Benditt和Benditt，1973）。然而，这一历史框架不应被解读为将动脉粥样硬化等同于癌症。动脉粥样硬化斑块在生长限制、突变负荷、转移潜能和临床行为方面与恶性肿瘤存在根本差异。因此，在本综述中，"肿瘤样"一词仅用于描述某些共有的细胞程序，如克隆扩增、表型可塑性、代谢适应和微环境重塑，而非指恶性转化本身。同时，动脉粥样硬化仍主要是一种由脂质沉积、内皮功能障碍、免疫激活和血管重塑驱动的慢性炎症性血管疾病（Ross，1999）。
近期证据表明，VSMCs中多种应激应答程序与癌症生物学中常讨论的细胞程序存在重叠。这些程序包括SMC来源细胞的克隆扩增和表型可塑性（Pan等，2024），以及糖酵解和谷氨酰胺代谢适应、DNA损伤应答、衰老相关重塑、炎症信号传导和微环境调控（Jiao等，2023；Cimmino等，2021；Chen等，2003）。然而，这些相似性在机制上是依赖于上下文的，而非定义疾病的。与癌细胞不同，动脉粥样硬化斑块中的SMC来源细胞不会发生转移性播散，而是嵌入于富含脂质、炎症和机械受限的血管病变中。因此，本综述将"动脉粥样硬化-肿瘤学"框架作为通路层面的启发式工具，用以组织VSMC驱动的斑块重塑方面的新证据。
章节摘要
VSMCs的"肿瘤样"行为：从表型到机制
传统观点认为，VSMCs的异常增殖促进斑块形成，而晚期斑块中的VSMCs则防止纤维帽破裂（Bennett等，2016）。随着对VSMC表型转换认识的深入，VSMCs在AS中的作用逐渐明朗。这些新兴证据揭示，VSMCs展现出一系列与肿瘤细胞行为惊人相似的特征，提示AS的发病机制可通过"动脉粥样硬化-肿瘤学"视角加以审视（
SMC异质性：动脉粥样硬化作为一种克隆性演化疾病
在AS慢性炎症微环境的驱动下，VSMCs通过一系列机制获得与肿瘤细胞高度相似的恶性表型，包括代谢重编程、失控性增殖、表观遗传修饰、基因组不稳定性、血管生成和免疫逃逸。这些肿瘤样特征并非孤立存在；其最终且最显著的表现为在管腔内形成VSMCs群体，该群体成为高度
AS与癌症之间的其他遗传和分子联系
除表型转化、细胞增殖和免疫逃逸等核心机制外，最新研究证据进一步揭示了AS与癌症发病机制中更深层的共享遗传和分子通路。这些关联涵盖范围广泛，从上游风险因素和受体分子到下游效应因子和诊断生物标志物。这些共同通路提示，两种疾病可能属于增殖亢进性障碍的不同表现形式。
这些
治疗启示：肿瘤学启发的策略的机会与边界
肿瘤样框架的治疗意义应在通路层面加以解读，而非将动脉粥样硬化与癌症直接等同。若干肿瘤相关或肿瘤学启发的策略，包括抗增殖信号阻断、代谢调控、表观遗传抑制和免疫-微环境靶向，可能为动脉粥样硬化提供概念性或转化性机会（表2）。然而，由于动脉粥样硬化是一种慢性
结论
总之，通过动脉粥样硬化-肿瘤学的视角审视AS不仅推进了我们对该疾病的认识，也为开发精准靶向致病性VSMC克隆的创新疗法开辟了新途径。本综述系统总结了AS的机制基础，并确认AS是一种以VSMCs为主导的克隆性演化疾病。AS病变中的VSMCs表现出克隆扩增、显著的功能异质性和突出的表型可塑性，具有高度
基金项目
本研究得到国家自然科学基金委 [
http://www.nsfc.gov.cn；批准号82374281和82074254]、首都卫生发展科研专项 [2024-2-4154]、北京市自然科学基金 [批准号7172185]、中国中医科学院科技创新项目 [编号CI2021A01413]、中医临床优秀人才培养项目第五批 [国家中医药人才函 [2022]1号] 以及北京市
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致谢
感谢所有署名作者为本文章所做的贡献。
作者贡献
王心悦和张某（Mengna Zhang）设计了整体研究方案并撰写了本手稿。孟初川、周丽君、孙常新、胡兰青、李彤和王秋涛共同负责修订手稿。吴敏负责指导和定稿。所有作者共同修订了最终手稿。
王心悦|张某|孟初川|周丽君|孙常新|胡兰青|李彤|王秋涛|吴敏
