《TRENDS IN Cell Biology》：RNA dysregulation as a determinant of aging and neurodegenerative vulnerability
编辑推荐：
在神经系统中，衰老导致细胞和分子过程退化，这些过程与认知、感觉知觉和运动协调的衰退相关。衰老也是神经退行性疾病最强的风险因素，但衰老使神经元易感功能障碍的机制仍未完全阐明。尽管基因组不稳定、蛋白质稳态下降、线粒体功能障碍和慢性炎症主导了现有模型，近期证据强调R
在神经系统中，衰老导致细胞和分子过程退化，这些过程与认知、感觉知觉和运动协调的衰退相关。衰老也是神经退行性疾病最强的风险因素，但衰老使神经元易感功能障碍的机制仍未完全阐明。尽管基因组不稳定、蛋白质稳态下降、线粒体功能障碍和慢性炎症主导了现有模型，近期证据强调RNA失调是年龄相关衰退的核心组成部分。本综述总结了近期研究发现，表明衰老通过改变RNA结合蛋白（RBP）的丰度、定位、生物物理行为及RNA相互作用，逐步侵蚀RNA调控保真度。研究人员认为，年龄依赖性RNA失调是一种重要机制，其与遗传风险汇聚，驱动神经元易感性和神经退行性变。
Neuronal reliance on RNA regulation
神经元是寿命最长、转录组最复杂且能量需求最高的细胞之一，其高度极化的形态（包括树突和轴突）对RNA定位和局部翻译提出了独特要求。由于将蛋白质运输至远端区室能量消耗巨大，且突触可塑性需要局部快速合成蛋白质，约一半的神经元蛋白质组依赖受调控的RNA运输和mRNA局部翻译。因此，尽管许多组织均表现出衰老特征，神经元因其独特的形态和可塑性需求，可能对年龄相关的RNA调控变化尤为敏感。衰老过程中RNA调控保真度的侵蚀，可能为神经元功能衰退和神经退行性疾病提供统一的分子基础。
Age-related disruption of RNA regulation
生理性衰老中，RNA剪接精度显著下降，表现为内含子保留增加、长异构体上调及异常剪接事件累积。这些变化可引入提前终止密码子、使转录本不稳定或产生截短蛋白。环形RNA（circRNA）随年龄在脑中积累，其可能通过螯合miRNA、调节蛋白质相互作用及影响转录而损害神经元功能。研究表明，circRNA积累由核糖核酸酶κ表达下调驱动，并可能通过隔离RBP促进应激颗粒异常形成。此外，3'非翻译区（UTR）的孤立片段在特定神经元群体中随年龄和氧化应激增加，可能与核糖体停滞及no-go decay通路激活相关。神经元中3' UTR还含有双链RNA（dsRNA）结构，可刺激先天免疫通路，加剧年龄相关炎症反应。RNA修饰方面，腺苷-to-肌苷（A-to-I）编辑随年龄整体下降，可能削弱自我与非我dsRNA的区分，激活细胞质RNA传感器MDA5，促进免疫激活。N6-甲基腺苷（m6A）修饰在突触转录本中随年龄低甲基化，可能损害突触蛋白合成。同时，RNA氧化损伤随年龄增加，导致链断裂、影响miRNA和RBP结合，并诱导翻译错误。转录组与蛋白质组关联分析显示，衰老过程中mRNA与蛋白质水平的相关性逐渐下降，提示翻译调控广泛失调，包括核糖体停滞增加及突触区室特异性翻译重塑。
Aging reshapes RNA–protein interaction networks
RBP调控RNA生命周期的每个步骤，其丰度、化学计量比、定位及RNA结合行为随年龄深刻改变。许多RBP在接近化学计量阈值下工作，即使其表达量或底物的微小变化也可破坏RNA调控回路。利用老年人成纤维细胞转分化神经元及小鼠、非洲鳉鱼模型的研究显示，多种RBP在神经元衰老过程中丰度下降。关键神经退行性相关RBP如TDP-43（反式激活反应DNA结合蛋白43 kDa）在“衰老”神经元中出现核-细胞质重新分布，导致选择性剪接异常，并改变其RNA靶标结合谱。核孔复合物和核质转运机制随年龄表达下降，核孔蛋白（如Nup153）本身也是RBP，其功能障碍可同时损害核内RNA加工并促进细胞质中的异常相互作用。此外，PUM2（Pumilio 2）在衰老线虫和小鼠的肌肉及脑中表达增加，通过抑制线粒体分裂因子（Mff）翻译，导致线粒体稳态受损。这些发现表明，RBP网络的重新布线可加剧其他衰老标志，如线粒体功能障碍。
RNP granules, phase behavior, and aging
RBP组装为动态的核糖核蛋白（RNP）颗粒，参与RNA储存、运输、降解和翻译控制。生理状态下，应激颗粒等RNP颗粒是短暂、可逆的凝聚体，可快速重编程翻译。衰老进程中，RBP和RNA的化学计量变化、蛋白质稳态下降、分子伴侣减少及自噬通量降低，促使RNP颗粒持久存在并转向凝胶状或固态。果蝇脑内，RNP颗粒支架蛋白Me31B（DDX6直系同源物）和Imp（IGF2BP直系同源物）随年龄形成更大颗粒，并导致所招募mRNA的翻译抑制。老年鳉鱼脑内蛋白质聚集体富含RNA解旋酶DDX5等RBP。然而，小鼠脑中未发现不溶性RNP颗粒蛋白随年龄增加，强调不同模型和细胞类型间可能存在差异。RNA供应和RNA结构也可影响神经元中颗粒组装，异常转录本积累可能改变颗粒动力学，促进从适应性组装向病理性状态转变。
Convergence of genetic risk and aging through RNA regulation
神经退行性疾病遗传学中，RBP和RNA调节因子显著富集。例如，ALS相关突变位于TDP-43和FUS（肉瘤融合蛋白）中，它们在正常条件下对RNA调控影响温和，但随衰老过程中氧化应激、蛋白质稳态损伤和炎症增加，这些脆弱性被暴露。AD中，U1小核核糖核蛋白（snRNP）复合物成分从细胞核耗竭并在细胞质聚集体中积累，导致剪接缺陷，该病理主要限于AD和唐氏综合征，提示年龄相关应激与疾病特异性脆弱性相互作用。衰老还通过RNA编辑和m6A甲基化重塑皮层和海马等易感脑区的转录组，受影响的转录本富集于突触功能相关基因，并与AD风险基因重叠。此外，衰老及AD、ALS中dsRNA和逆转录转座子水平升高，线粒体dsRNA增加可激活RNA传感免疫信号，驱动认知衰退；致病性tau蛋白和TDP-43缺失也可导致dsRNA积累，通过细胞质dsRNA传感器PKR和RIG-I激活炎症反应。神经元异常长的3' UTR在细胞质中积累可能加剧这一过程。因此，RNA功能障碍成为遗传风险和年龄相关变化驱动细胞脆弱性的关键汇聚点。
Concluding remarks and future perspectives
衰老伴随多种机制异质性的RNA改变，包括可变剪接、circRNA和dsRNA积累、孤立3' UTR、RNA氧化及RNA修饰改变等。目前尚不清楚这些变化是源于RNA调控过程的全局崩溃，还是代表并无共同驱动因素的并行过程。未来需要结合RNA-蛋白质相互作用作图、单细胞转录组学、蛋白质组学和纵向分析，区分协调性调控转变与RNA稳态的全局崩溃。扰动策略如条件性、诱导性调控神经元中RBP和其他RNA修饰因子，有助于建立因果关系。直接重编程成纤维细胞为保留表观遗传年龄的神经元亚型，为研究人类细胞衰老相关RNA功能障碍提供了实用工具。结合人类样本和三维共培养平台，可区分细胞内在机制与组织水平细胞相互作用。治疗方面，RNA靶向策略如反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）及治疗性RNA编辑平台可调整剪接、稳定性和翻译；靶向相分离的小分子可改变凝聚体动力学，增强应激颗粒可逆性；增强RNA监控机制如无义介导的mRNA降解（NMD）和核糖体质量控制，可减少异常转录本和停滞核糖体积累。最终，理解衰老如何重塑RNA调控网络，不仅有助于阐明年龄相关神经元衰退的基本机制，也为神经退行性疾病干预提供新机遇。
