《Alcohol》：Differences in Ethanol Drinking and Nucleus Accumbens Opioid Expression in Male and Female Obesity-Prone and Obesity-Resistant Rats
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• 雄性肥胖易感（obesity-prone, OP）与肥胖抵抗（obesity-resistant, OR）大鼠在间歇接触模型中饮更多乙醇。
• 雌性OP与OR大鼠表现出更高的暴食样（binge-like）乙醇饮酒。
• OP与OR大鼠的蔗糖饮酒相似。
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• 雄性肥胖易感（obesity-prone, OP）与肥胖抵抗（obesity-resistant, OR）大鼠在间歇接触模型中饮更多乙醇。
• 雌性OP与OR大鼠表现出更高的暴食样（binge-like）乙醇饮酒。
• OP与OR大鼠的蔗糖饮酒相似。
• 与OR大鼠相比，OP大鼠伏隔核（nucleus accumbens, NAc）中前脑啡肽（proenkephalin）mRNA更多。
• 雄性OP大鼠在NAc core中表达更多μ（mu, MOR）、δ（delta, DOR）和κ（kappa, KOR）受体mRNA。
研究背景方面，已发表文献提示肥胖易感与过量饮酒之间存在遗传和神经生物学重叠。遗传上，有酒精使用障碍（alcohol use disorder, AUD）家族史者体重指数更高且肥胖风险增加，FTO（fat mass and obesity-associated gene）某些变异与酒精依赖风险相关。神经生物学上，内源性阿片系统是进食诱导肥胖与过量饮酒的重叠节点：阿片受体拮抗剂纳曲酮（naltrexone）可治疗AUD并减少暴食，NAc核心（core）与壳部（shell）内阿片表达密度高，脑啡肽（enkephalin）主要作用于MOR和DOR，强啡肽（dynorphin）主要作用于KOR。已有研究在酒精偏好动物中发现NAc enkephalin升高、MOR结合增强、dynorphin与KOR降低，在饮食诱导肥胖易感动物中也发现proenkephalin升高，但Chang等研究因需先喂高脂饮食鉴定易感动物而可能改变阿片系统；且既往研究少分NAc core/shell、多用雄性、未用捕获肥胖易感的模型测乙醇摄入。因此研究人员使用选择性培育的OP与OR大鼠，在尚未肥胖前检验乙醇饮酒及NAc经典阿片系统差异，并纳入性别因素。
该论文发表于《Alcohol》。
主要关键技术方法上，研究人员使用由Levin从outbred Sprague-Dawley鼠选择性培育并维持的OP与OR雌雄鼠队列，来自Drexel University与University of Michigan群落。采用间歇接触双瓶选择程序（intermittent access two-bottle-choice procedure）给20% v/v乙醇或2.5% w/v蔗糖，每周一、三、五24小时接触并记录24小时与30分钟摄入及偏好；定量实时PCR（quantitative real-time PCR）在8周龄未接触乙醇/蔗糖鼠中检测NAc core与shell的enkephalin、dynorphin、MOR、DOR、KOR的mRNA，内参为cyclophilin-A（CYC），用2-(CT(target gene)-CT(CYC))相对定量；统计学先用混合ANOVA看性别，再按性别分层用混合或单因素ANOVA及独立样本t检验比较OP与OR。
研究结果如下。
Experiment 1: Ethanol drinking in OP and OR male and female rats。研究人员对8周龄OP/OR雌雄鼠给20%乙醇6周，发现总体雌性24小时乙醇摄入高于雄性；雄性中OP比OR有更高24小时乙醇摄入与偏好，雌性中组间24小时摄入无差异。30分钟暴食样摄入时，OP雌鼠显著多于OR雌鼠且血乙醇浓度（blood ethanol concentration, BEC）更高，OP雄鼠与OR雄鼠无差异。体重方面OP雌鼠高于OR雌鼠，雄鼠组间不显著；雄鼠在乙醇可得日采食低于非可得日，雌鼠OP在乙醇可得时吃更多普通饲料（chow）。
Experiment 2: Sucrose drinking in OP and OR male and female rats。研究人员以同样程序给2.5%蔗糖6周，雌性24小时与30分钟蔗糖摄入均高于雄性，但OP与OR在24小时摄入、偏好、30分钟摄入、血糖上均无差异，说明蔗糖这种强化物不揭示OP/OR消费差异。
Experiment 3: Gene expression in the NAc core and shell of OP and OR male and female rats。研究人员在8周龄未处理鼠取NAc core与shell做qPCR，发现NAc core中OP雄、雌均比OR有更高enkephalin mRNA，但仅OP雄鼠有更高MOR、DOR、KOR mRNA；dynorphin无组间差异。NAc shell中OP雄鼠enkephalin与DOR高于OR雄鼠，OP雌鼠无差异，MOR与KOR无组间差。
讨论部分总结：研究人员指出OP相较OR在乙醇饮酒上增强且具有性别表现差异，雄性以24小时摄入/偏好增高为主，雌性以30分钟暴食与药理相关BEC为主；蔗糖无差异说明重叠不覆盖所有强化物，乙醇兼具热量（7 kcal/g）与精神活性可能是关键。NAc内OP鼠基础enkephalin上调、雄鼠受体广泛上调，支持enkephalin尤其NAc core参与进食与乙醇过度消费的共同机制；dynorphin未变提示更涉及强化而非情感成分。既往酒精偏好动物与高脂喂养动物有类似enkephalin改变，本研究扩展至雌性、core/shell及多阿片靶点。NAc core关联目标导向动机、shell关联消费与享乐反应，因此区域与性别基因表达差异会影响摄入行为不同侧面。
结论部分翻译：总体而言，研究结果证实并扩展了关于进食诱导肥胖易感与过量饮酒之间神经生物学重叠的既有发现。这些结果提示，这种过量饮酒的具体表现形式在雄性与雌性之间可能不同，这种重叠并不延伸到所有强化物质，并且可能部分由NAc core中的enkephalin驱动。这些发现指出需要进一步研究进食诱导肥胖易感与过量饮酒中的性别相关差异，并提示被发现有治疗肥胖效用的药物也可能同样有效于治疗酒精使用障碍（AUD）。
