综述：成人B细胞急性淋巴细胞白血病管理中免疫治疗药物的文献综述

《Blood and Lymphatic Cancer: Targets and Therapy》：A Literature Review of Immunotherapeutics in the Management of Adult B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia

　　

摘要 复发/难治性（R/R）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）在接受传统化疗的成人中历来预后不良。在第二次缓解期进行异基因造血细胞移植（HCT）曾是唯一与持久缓解和潜在治愈相关的策略。然而，在免疫治疗时代之前，首次复发后获得缓解极具挑战性，且缓解期往往短暂，常限制患者接受HCT的可能性。因此，数十年来，R/R B-ALL领域一直亟需更有效的治疗策略。幸运的是，在过去十年中，随着新型靶向免疫治疗药物的问世，B-ALL的治疗格局发生了显著变革。博纳吐单抗（blinatumomab）、奥加伊妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法显著改善了R/R疾病状态下的患者预后，同时减少了对强化细胞毒性化疗的依赖，并且其应用已日益扩展至一线治疗领域。本综述总结了支持博纳吐单抗、奥加伊妥珠单抗和CAR T细胞疗法在B-ALL中应用的关键临床试验，重点关注其疗效和毒性特征。我们还就如何将这些药物整合到临床实践中提供了观点，并强调了新兴的治疗药物和策略。总之，免疫治疗方法的持续进步和更早整合有望改善B-ALL患者的长期预后。 关键词：B细胞急性淋巴细胞白血病；B-ALL；博纳吐单抗；嵌合抗原受体T细胞；CAR T；奥加伊妥珠单抗

博纳吐单抗

博纳吐单抗是一种双特异性CD19靶向CD3 T细胞衔接器（BiTE），可同时结合B细胞上的CD19和T细胞上的CD3，从而通过将T细胞与B-ALL细胞连接来激活天然T细胞。这引发一系列事件，包括溶细胞突触的形成、细胞黏附分子表达增加、溶细胞蛋白（穿孔素、颗粒酶）的产生、炎性细胞因子的释放以及T细胞增殖增加，最终导致CD19阳性B-ALL细胞的定向裂解。博纳吐单抗的临床开发已从R/R B-ALL的治疗进展到可测量残留病（MRD）阳性疾病，并最近扩展至一线巩固治疗。在关键的II期试验中，博纳吐单抗的完全缓解（CR）/伴部分血液学恢复的完全缓解（CRh）率为43%，中位总生存期（OS）为6.1个月。在确证性III期TOWER试验中，患有R/R费城染色体阴性（Ph-）B-ALL的成人被以2:1的比例随机分配接受博纳吐单抗或标准化疗。博纳吐单抗获得了更高的CR率（34% vs 16%；p<0.001），MRD阴性率为76% vs 48%，6个月无事件生存期（EFS）更优（31% vs 12%；HR 0.55；p<0.001），中位OS更长（7.7 vs 4.0个月；HR 0.71；p=0.012）。BLAST试验纳入了在CR1或CR2期持续或复发MRD≥10^-3的成人患者，MRD阴性率（<10^-4）为78%，中位OS为36.5个月。ECOG 1910研究将新诊断Ph- B-ALL且处于MRD阴性CR1期的成人随机分配接受巩固化疗联合或不联合博纳吐单抗，结果显示博纳吐单抗显著改善了OS（HR 0.42；p=0.003），3年OS为85% vs 68%。B-QUEST试验在GRAALL-2005定义的高危Ph- B-ALL患者中于CR1期纳入博纳吐单抗巩固治疗，与历史队列相比改善了MRD清除率（72% vs 55%；p=0.04），降低了累积复发率（CIR）（23% vs 49%；p=0.001），并改善了5年无病生存期（DFS）和OS。在Ph+ B-ALL中，ALCANTRA试验显示R/R患者CR/CRh率为35.6%，MRD阴性率为88%。D-ALBA试验采用达沙替尼诱导后博纳吐单抗巩固的无化疗方案，53个月时DFS和OS分别为75.8%和80.7%。GIMEMA ALL2820试验证实，与TKI联合化疗相比，TKI联合博纳吐单抗的无化疗方案具有更优的18个月EFS（89.9% vs 76.8%，p=0.011）。博纳吐单抗的毒性特征包括细胞因子释放综合征（CRS）（通常<3级，发生率约5-13%）和神经毒性（≥3级约3-10%），这些不良事件通常可通过剂量中断和/或糖皮质激素逆转。

奥加伊妥珠单抗

奥加伊妥珠单抗是一种CD22靶向抗体药物偶联物（ADC），由人源化抗CD22单克隆抗体与N-乙酰基-γ-卡奇霉素共价连接组成。在III期INO-VATE试验中，R/R B-ALL成人被随机分配接受奥加伊妥珠单抗或标准强化化疗，CR/CRi率为80.7% vs 29.4%（p<0.001），MRD阴性率为78.4% vs 28.1%（p<0.001），中位无进展生存期（PFS）为5.0 vs 1.8个月（p<0.001），中位OS为7.7 vs 6.7个月（p=0.04）。最终报告确认2年OS为22.8% vs 10.0%（p=0.01），HCT利用率更高（39.6% vs 10.5%；p<0.0001）。MDACC的II期研究评估了mini-hyper-CVD联合奥加伊妥珠单抗（联合或不联合博纳吐单抗），在R/R Ph- B-ALL中总缓解率（ORR）和CR率分别为83%和63%，MRD阴性率为82%，3年OS为40%。在新诊断≥60岁Ph- B-ALL患者中，该方案产生99%的ORR和90%的CR率，MRD阴性率为94%，5年持续缓解率和OS率分别为78%和48%。INITIAL-1试验在>55岁患者中采用奥加伊妥珠单抗联合地塞米松诱导，CR/CRi率为100%，MRD阴性率为71%。Alliance A041703试验探索了奥加伊妥珠单抗后博纳吐单抗的无化疗序贯方案，复合CR率为85%（奥加伊妥珠单抗后）和97%（博纳吐单抗结束时）。奥加伊妥珠单抗的主要毒性为肝毒性，包括肝窦阻塞综合征（SOS），从推注给药转为每周分次给药、剂量封顶、熊去氧胆酸预防及避免双烷化剂预处理已将SOS率从约23%降至2-4%。

CAR T细胞

CD19靶向CAR T细胞疗法的发展经历了连续几代产品。Tisa-cel基于II期ELIANA试验获批，75例<26岁R/R B-ALL患者接受输注，CR/CRi率为82%，所有缓解者均达到不可检测的MRD，3年EFS和OS率分别为42%和55%。真实世界研究验证了其在儿童和年轻成人中的疗效，CR/CRi率为85-87%，1年RFS/EFS和OS率为50-54%和64-72%。Brexu-cel在ZUMA-3试验中证明了其在成人R/R B-ALL中的疗效，CR/CRi率为71%，97%的缓解者达到MRD阴性，3年时中位RFS约11.6个月，中位OS达25.6个月。真实世界分析显示CR/CRi率为76-90%。Obe-cel是一种采用低亲和力、快速解离CD19结合域和4-1BB共刺激域的CAR T细胞产品。FELIX试验中，中位随访20.3个月，关键队列的CR/CRi率为77%，97%的缓解患者达到MRD阴性，中位缓解持续时间为14.1个月，所有输注患者的中位EFS和OS分别为11.9个月和15.6个月。CAR T细胞疗法的主要毒性为CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），ELIANA、ZUMA-3和FELIX试验中≥3级CRS发生率分别为48%、24%和3%，≥3级神经毒性/ICANS发生率分别为13%、25%和8%。

如何将免疫疗法应用于B-ALL管理

靶向免疫治疗的整合已从根本上改变了成人B-ALL的治疗模式。对于新诊断Ph- B-ALL的年轻、适合强化治疗成人，无论诱导治疗±巩固后的MRD状态如何，博纳吐单抗现应被视为一线治疗的标准组成部分。对于Ph+ ALL，采用低强度化疗联合TKI（优选ponatinib）诱导后，进行博纳吐单抗联合TKI的无化疗巩固。对于老年患者，可采用含奥加伊妥珠单抗的化疗节省策略。对于具有不良风险基因组特征的患者，持续MRD阳性可识别可能受益于早期巩固性移植的高危亚组。在R/R情况下，对于保留CD19表达且符合条件的患者，优先考虑早期使用CAR T细胞疗法。奥加伊妥珠单抗在CD19阴性复发和需要快速减瘤的患者中仍是重要选择。

未来方向

复发仍是重大挑战，约10-30%的患者在博纳吐单抗后复发，高达70%的CD19靶向CAR T细胞治疗后复发以CD19表达丢失为特征。正在开发的新型药物包括Surovatamig（AZD0486），一种半衰期延长的CD19×CD3双特异性抗体，总复合CR为67%；皮下注射博纳吐单抗在早期研究中CR/CRh率为77%，MRD阴性率为91%；MK-1045在≥60 mg和90 mg剂量水平的CR/CRi/CRh率分别为83%和92%。BAFF-R已成为有吸引力的替代靶点，PMB-CT01在I期研究中显示4/6患者达到MRD阴性完全缓解。下一代细胞疗法包括异体"现货型"CAR T细胞、装甲CAR T细胞、双靶向CAR构建体及CAR-NK细胞疗法。组合策略和解决制造复杂性、生产时间、可及性和成本等现实挑战也是重要方向。

结论

博纳吐单抗、奥加伊妥珠单抗和CAR T细胞疗法的引入已改变了B-ALL的治疗格局。博纳吐单抗现已成为一线治疗的标准组成部分，基于奥加伊妥珠单抗的方案为老年患者提供了高效的化疗节省选择，CAR T细胞疗法已显示出诱导深度持久缓解的潜力。然而，复发仍是一大挑战，治疗选择应根据疾病生物学、MRD状态、患者体能、既往治疗及HCT和细胞疗法的可及性进行个体化。