《Tropical Medicine and Infectious Disease》：Severe Dengue in Children: Pathogenesis, Early Recognition, and Evidence-Informed Management
重症登革热仍是热带和亚热带地区儿童住院、发病和死亡的重要原因，尤其在快速分诊和儿科重症监护能力有限的地区尤为突出。本结构化叙述性综述综合了关于儿童重症登革热的流行病学、发病机制、早期识别、诊断、管理和预防方面的证据。重症疾病反映了病毒因素、预先存在的免疫力、失调的宿主反应和微血管内皮损伤之间的相互作用。抗体依赖性增强（antibody-dependent enhancement，ADE）、炎症介质、登革病毒非结构蛋白1（nonstructural protein 1，NS1）和内皮糖萼破坏导致血管通透性增高、血浆渗漏、休克、严重出血和器官损伤。由于病情恶化通常发生在退热期前后，呈突发性，因此连续临床评估、红细胞压积趋势监测、尿量监测以及及时识别警示征象是风险分层的关键。分子检测和NS1抗原检测在发热早期阶段最为有用，尽管诊断性能随病程时间和免疫状态而变化。仔细滴定等渗晶体液治疗仍是治疗的基石；延迟复苏和过量液体输注均可能使结局恶化。降低死亡率需要整合临床和公共卫生策略，包括标准化儿科管理、可及的诊断手段、有效的转诊系统、适当时机的疫苗接种、监测和媒介控制。
1. 引言
登革热由四种抗原性不同的登革病毒血清型（DENV-1至DENV-4）引起，主要通过适应城市环境的媒介埃及伊蚊（Aedes aegypti）和白纹伊蚊（Aedes albopictus）传播。由于快速城市化、气候变异性、媒介适应以及全球人口流动性增加，其地理范围显著扩大。与继发性异型感染相关的重症登革热在二战后东南亚被确认为一种临床现象。随后，四种登革病毒血清型通过国际旅行及人员、货物和服务的常规流动传播至非洲和美洲的热带地区。生活在高度流行地区的儿童尤其易发生严重血浆渗漏、血液浓缩和登革休克综合征（dengue shock syndrome，DSS），这些通常发生在从发热期向危重期过渡的狭窄且临床不稳定的时间窗内。
2009年世界卫生组织（WHO）分类将登革热分为三类：无警示征象的登革热、有警示征象的登革热和重症登革热。重症登革热的特征为：（1）导致心血管休克或呼吸窘迫的严重血浆渗漏；（2）经临床团队评估的严重出血；或（3）严重器官损伤。关键警示征象——如持续呕吐、严重腹痛、黏膜出血、嗜睡、肝肿大以及红细胞压积快速升高伴血小板计数急剧下降——是必不可少的临床分诊工具。然而，这些征象并不能完美预测哪些儿科患者将进展为危及生命的休克。
本综述批判性地综合了儿童重症登革热的流行病学、发病机制、早期识别、诊断、临床管理和预防方面的现有证据，强调生物学机制与卫生系统能力之间的接口，因为生存不仅取决于疾病严重程度，还取决于快速分诊、反复再评估、精细的液体滴定和及时升级救治。
2. 方法
研究人员开展了一项结构化叙述性综述，检索了MEDLINE（通过PubMed）、Embase、Scopus和Web of Science中2009年1月至2026年6月的英文文献。检索概念包括“severe dengue”“pediatric”或“child”“pathogenesis”“endothelial dysfunction”“warning signs”“diagnosis”“fluid management”“intensive care”和“vaccine efficacy”。研究人员还审查了关键文章以及WHO和美国疾病控制与预防中心主要指导文件的参考文献列表。儿科证据定义为纳入18岁以下参与者或报告年龄特异性儿科数据的研究。检索旨在识别临床相关且方法学上有信息价值的证据，而非支持正式的系统综述声明。
研究人员基于临床相关性、方法学严谨性和对儿科登革热的适用性选择证据，优先纳入儿科队列研究、多中心观察性研究、随机对照试验、系统综述和权威国际指南。研究人员使用2009年WHO标准定义儿童重症登革热。鉴于研究设计、环境、年龄定义和结局指标的异质性，研究人员以叙述性方式综合发现而非定量合并；未进行正式荟萃分析或偏倚风险评估。研究人员按主题综合发现，强调临床转化、早期识别、管理、预防和卫生系统实施。使用PRISMA风格要素仅用于透明报告文献识别和筛选过程；不应将其解释为正式系统综述方法。图1总结了文献识别过程。数据库和其他来源记录识别（n=442）；排除重复（n=212）；筛选记录（n=230）；标题/摘要筛选后排除记录（n=114）；评估全文来源（n=116）；排除全文来源（n=41）；纳入定性综合的来源（n=75）。
3. 流行病学与社会经济负担
登革热传播已远远超出历史上流行的热带地区，亚热带和温带地区发病率不断上升。每年约有1亿例临床显性感染发生，全球近一半人口面临风险。越南一项为期10年的前瞻性队列研究中，患者中位年龄为10岁，显示大多数登革热病例与继发性免疫应答相关；鉴定出全部四种登革病毒血清型，登革休克最常发生在病程第4至第6天。泰国学龄儿童前瞻性队列研究显示，有症状与无症状登革热感染比（S:I比）在同年不同学校之间以及同一学校不同登革热季节之间均存在显著变异，其主要决定因素是当年和上年的登革热发病率。在另一项泰国儿科队列中，登革出血热（dengue hemorrhagic fever，DHF）患儿较非重症者更常出现高热、恶心或呕吐、腹痛、皮疹、腹泻、瘀点、肝肿大和血小板计数降低。近期大规模暴发严重考验了全球公共卫生基础设施，暴露了监测、分诊、住院能力和儿科重症监护资源方面的脆弱性。
在东南亚和拉丁美洲的高度流行地区，多种登革病毒血清型共同流行导致高儿科疾病负担，以严重血浆渗漏和登革休克综合征为主。尽管继发性异型感染是重症疾病的充分记录的危险因素，但原发性儿科感染中也可发生重症结局，表明病毒毒力、宿主遗传学、年龄相关血管生理学和免疫学史相互作用。重要的是，年龄、性别、地理位置、旅行、慢性病史、媒介分布和监测策略等流行病学危险因素通常来自成人或混合年龄队列，不应直接外推至儿童。在儿科研究中，年龄较小和肥胖与严重血浆渗漏或休克相关，尽管这些关联的幅度和一致性在不同环境中存在差异。区域模式也在变化：亚洲重症儿科疾病仍然突出，而若干拉丁美洲地区随着人群免疫和传播模式演变已转向年龄较大群体。
重症儿科登革热造成巨大的经济、社会和卫生系统负担。住院是许多低收入和中等收入国家直接医疗支出和灾难性自付费用的主要驱动因素。间接成本包括父母缺勤和儿童教育中断。在季节性流行期间，儿科入院激增可能压垮监测床位和儿科重症监护病房，耗尽血库储备，并扰乱常规儿童卫生服务。尽管许多历史估计基于混合年龄人群，但年龄分层研究证实，住院儿科登革热在流行地区对家庭成本和登革热相关残疾贡献显著。
4. 儿童重症登革热的发病机制
儿童重症登革热的发病机制涉及病毒因素、宿主易感性、预先存在的免疫力和失调的炎症反应之间的多因素相互作用。重症疾病常发生于异源登革病毒血清型继发感染期间，但并非唯一。DHF/DSS长期以来被认为发生于登革免疫母亲所生婴儿和经历继发性异型登革病毒感染的个体中。在继发性异型感染期间，既往感染产生的亚中和或非保护性抗体可能促进病毒进入表达Fcγ受体的免疫细胞，这一过程称为抗体依赖性增强（ADE）。较高的病毒载量也与更严重的疾病相关；在一项儿科队列中，血清病毒载量每增加1.0 log10拷贝/mL，重症登革热几率约增加50%。尽管重症登革热可能伴随一过性过度炎症和过度细胞因子状态，表现为血小板减少、毛细血管渗漏、多器官功能障碍和高铁蛋白血症，但细胞因子直接介导人类登革热组织损伤的程度仍未完全明确。
登革病毒感染始于受感染蚊虫叮咬，最初在皮肤中复制，随后通过血流全身播散。血管渗漏是重症登革热的标志，在进展为登革休克综合征等危及生命并发症中起核心作用。循环登革病毒非结构蛋白1（NS1）被认为与内皮功能障碍和血管通透性增加有关，尽管这些效应的幅度和精确机制仍在研究中。Puerta-Guardo等人证明黄病毒NS1可在体外和体内破坏内皮屏障完整性并促进病毒跨内皮屏障播散。这些发现共同支持NS1相关内皮损伤在重症登革热发病机制中的重要作用，同时认识到内皮功能障碍可能是多因素的。
内皮糖萼降解伴随结构成分（包括多配体蛋白聚糖-1（syndecan-1）和透明质酸）脱落进入循环。在儿童登革休克综合征中，循环糖萼和炎症生物标志物与血管渗漏和血流动力学紊乱的临床指标相关；休克时较高的syndecan-1水平与复发性休克相关，尽管临床可操作的阈值尚未验证。重要的是，登革热相关血管通透性通常是短暂的，可在24–48小时内随内皮功能恢复而消退，即使由此产生的血管内容量耗竭可能很严重。实验研究表明，NS1可通过涉及唾液酸酶和组织蛋白酶L的途径促进内皮糖萼降解，从而增加血管通透性。
图2总结了主要通路。总之，病毒复制、免疫激活和内皮损伤可能相互作用产生重症疾病。实验和细胞研究证明炎症介质（包括TNF-α、IFN-γ、IL-6和IL-10）失调；然而，这些发现不应被解释为确立细胞因子直接介导损伤是人类重症登革热的唯一机制。NS1相关内皮屏障功能障碍还可能促进血管渗漏和病毒播散。
5. 非典型和扩展的儿童表现
尽管血浆渗漏和低血容量性休克是儿童重症登革热的主要表现，临床医生还应识别伴有严重器官受累的扩展登革热综合征。神经系统并发症包括脑病、惊厥、脑炎，罕见情况下可出现横贯性脊髓炎；报告频率差异很大，因为集中于住院和危重人群。严重肝脏受累可表现为肝肿大、右上腹疼痛、转氨酶浓度超过1000 U/L、凝血功能障碍或肝性脑病。心肌炎可导致心律失常、心室功能障碍或心源性休克，并可与低血容量性休克共存。急性肾损伤通常反映长期低灌注，尽管直接或免疫介导损伤也可能有贡献。登革热触发的继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症罕见，但在持续发热、脾肿大、血细胞减少、高甘油三酯血症和显著升高的铁蛋白儿童中应考虑。
6. 早期识别与诊断
6.1 临床识别
儿科登革热通常经历发热期、危重期和恢复期。早期症状无特异性，可能类似流感、肠道病毒感染、疟疾、伤寒、立克次体病或细菌性脓毒症。最大危险发生在退热期前后，通常为病程第3–7天，此时血浆渗漏可能开始，临床状态可在数小时内恶化。因此，连续评估比单次检查更具信息量。警示征象包括持续呕吐、严重腹痛、黏膜出血、嗜睡或烦躁、肝肿大（>2 cm）、少尿、四肢冰冷或湿冷、毛细血管再充盈延迟、脉压变窄以及红细胞压积升高伴血小板计数快速下降。儿童严重出血较血浆渗漏少见，但可能隐匿；当血流动力学不稳定在看似充分补液后仍持续存在时，应怀疑隐匿性出血。
6.2 实验室确诊与诊断缺口
早期实验室确诊支持分诊和暴发控制，但每种诊断方法均有局限性。逆转录聚合酶链反应（PCR）在发热早期（通常为病程第1–5天）具有高度特异性和敏感性，但在许多环境中可及性有限，且敏感性随病毒血症下降而降低。NS1抗原检测提供快速且相对廉价的替代方案；然而，在继发感染中敏感性较低，部分原因是预先存在的抗体形成免疫复合物，降低可检测的循环抗原。IgM和IgG检测在病程后期更有用，但可能与其他黄病毒及疫苗诱导抗体发生交叉反应。蚀斑减少中和试验可支持血清型特异性评估和血清监测，但技术要求高、昂贵且对常规急性管理而言过于缓慢。
实际诊断目标不仅是确认登革热，还要识别可能恶化的儿童并排除需要不同治疗的疾病。因此，检测结果应在病程、既往感染、疫苗接种史、当地流行病学和连续临床发现的背景下解读。
7. 临床管理
支持性护理和仔细滴定的液体治疗是管理的基础。出现休克、血浆渗漏所致呼吸窘迫、严重出血或器官损害的儿童需要立即住院治疗和密切监测，理想情况下在具备儿科重症监护支持的环境中。等渗晶体液（如0.9%生理盐水或乳酸林格液）是休克的一线液体。根据灌注、脉压、精神状态、尿量、连续红细胞压积和对初始治疗的反应个体化推注量和输注速率。频繁重新评估液体需求，并在灌注改善或恢复期开始时及时减量。
东南亚一项纳入691例登革休克综合征儿童的多中心回顾性分析发现，在调整基线严重程度后，晶体-胶体混合策略与更严重的呼吸损害、更多呼吸机支持和更长住院时间相关，而晶体液单独复苏则无此关联。尽管不能排除残余混杂，这些发现支持仅在精心滴定的晶体液治疗仍存在难治性休克时，为严格选择的患者保留合成胶体。
管理液体悖论
核心治疗挑战是“液体悖论”：复苏不足延长休克，而渗漏期液体过量可导致肺水肿、呼吸衰竭和紧张性腹水，尤其在恢复期外渗液体被重吸收时。因此，静脉液体应根据灌注、脉压、尿量、呼吸状态和红细胞压积趋势的反复评估进行动态调整。在可用的情况下，床旁超声有助于识别胸腔积液、腹水或进行性容量超负荷，乳酸可支持组织低灌注评估。在资源有限环境中，一致使用简化儿科液体算法和基本床旁监测可能提供最大的可扩展效益。尚无抗病毒或免疫调节治疗在大型临床试验中显示明确疗效；细致的支持性护理和避免医源性液体超负荷仍是优先事项。
临床显著出血或充分容量替代后仍持续血流动力学不稳定应促使评估隐匿性出血并考虑红细胞输注。不鼓励预防性血小板输注，因为血小板计数单独不能可靠预测出血，且输注未显示临床获益。
8. 预防与控制
8.1 儿科疫苗接种
实现对四种登革病毒血清型的均衡保护而不增加免疫学初治受者重症疾病风险是登革疫苗开发的核心挑战。CYD-TDV（Dengvaxia）仅推荐用于有既往登革病毒感染证据的个体，因为血清阴性受者接种可增加后续住院和重症登革热风险。
TAK-003（Qdenga）是一种减毒活四价疫苗。长期III期数据显示对病毒学确诊和住院登革热具有持续保护，但疗效因血清型和基线血清状态而异，对DENV-1和DENV-2的证据最强，而对血清阴性受者中DENV-3和DENV-4的疗效存在不确定性。
WHO建议在高登革热传播强度和显著疾病负担的环境中，对6–16岁儿童计划性使用TAK-003。建议各国使用当地年龄特异性血清流行率和登革热住院数据指导引入，在传播异质地区实施有针对性的亚国家实施。WHO目前不建议在低至中等传播环境中计划性使用，因为基线血清阴性受者中DENV-3和DENV-4的疗效-风险特征仍未充分明确。疫苗引入应伴随风险沟通、安全性监测和长期有效性监测。
8.2 综合预防框架
疫苗接种应补充而非取代既定的公共卫生措施。综合预防框架结合媒介监测和控制、环境管理、社区参与、及时诊断、暴发准备以及适当时机的疫苗接种。Wolbachia感染蚊虫部署在整群随机试验中降低了登革热发病率，代表了综合媒介管理的一个有前景的组成部分。
9. 卫生系统与全球健康影响
儿童重症登革热考验卫生系统的准备程度。延迟转诊、分诊不一致、实验室可及性有限、监测床位短缺以及儿科重症监护获取不平等扩大了可预防的死亡率差距。在暴发期间，三级中心可能在最需要频繁再评估和精细液体调整时不堪重负。
最具可扩展性的优先事项是标准化儿科分诊和液体方案、反复一线培训、可靠的转诊路径、设备精简监测和综合临床监测数据。研究应验证在常规措施之外增加价值的预后工具，定义儿科阈值，并评估不同资源环境中的实施情况。
10. 讨论
本综述强调三个临床重要信息。第一，儿童重症登革热主要是一过性、免疫介导的内皮功能障碍和糖萼损伤综合征，而非单纯直接病毒细胞病理学。第二，核心临床任务是识别向血浆渗漏的转变，并提供充分、精心测量的复苏，同时避免液体超负荷。第三，临床指导的有效性取决于卫生系统能力，包括训练有素的一线人员、快速实验室支持、明确的转诊标准和流行激增期间有韧性的儿科重症监护服务。
若干临床不确定性领域仍然存在。尽管继发感染是主要危险因素，但不能完全预测临床结局。宿主遗传学、病毒基因型、免疫印记和既往其他黄病毒暴露可能改变儿童对严重血浆渗漏的易感性。syndecan-1、透明质酸和IL-10等生物标志物提供机制性见解，但其增量预后价值和临床可操作阈值在常规儿科护理中仍未定义。
尽管WHO警示征象对分诊仍然不可或缺，但其不完美的特异性可能导致过度分诊，在大规模暴发期间给转诊中心带来压力。未来研究应验证结合连续临床观察与广泛可用测量（如红细胞压积、血小板计数和乳酸）的实用儿科预后模型，而非依赖单一新型生物标志物。床旁超声的临床价值也需要通过标准化培训、质量保证和基于结局的实施研究进行评估。
最后，卫生系统必须适应气候变化、快速城市化和人口流动的挑战，这些正在将登革热传播扩展到新地区。医院和儿科重症监护病房的准备不能由媒介控制或疫苗接种计划替代。相反，临床卓越不能抵消未缓解的病毒传播。将儿科疫苗接种、主动媒介管理、实时流行病学监测和强化儿科转诊网络相结合的协调方法，是减少全球儿童重症登革热负担的最可持续路径。
11. 结论
儿童重症登革热源于病毒因素、预先存在的免疫力、失调的炎症和微血管内皮损伤之间的相互作用，病情恶化可能在退热期前后突然发生。反复临床评估、早期识别血浆渗漏、仔细滴定的等渗晶体液治疗、及时识别出血或器官功能障碍以及及时升级救治可将死亡率降至最低。未来优先事项包括验证实用儿科预后工具、评估床旁监测策略、细化儿科液体阈值以及在资源多样化环境中开展实施研究。在人群层面，可及的诊断、持续一线培训、公平的转诊路径、适当高传播环境中的疫苗接种、实时监测和综合媒介控制应协同推进，而非作为孤立干预措施。
