综述：人工智能引导的纳米酶工程用于慢性伤口愈合：从理性设计到精准治疗

《Bioactive Materials》：Artificial intelligence-guided nanozyme engineering for chronic wound healing: from rational design to precision therapeutics

　　

慢性非愈合伤口仍然是一个重大的临床挑战，其治疗疗效有限，且给患者带来巨大负担。纳米酶（nanozymes）通过调节活性氧（reactive oxygen species, ROS）、免疫应答、血管生成和抗菌防御，已成为有前景的伤口修复生物活性平台。然而，传统的纳米酶开发主要依赖于经验性方法，导致功能特异性有限和治疗效果欠佳。人工智能（artificial intelligence, AI）的最新进展为克服这些局限性并加速纳米酶的理性工程化提供了有前景的替代方案。本综述提出了一种基于病理学知识的设计框架，将伤口特异性治疗需求与纳米酶筛选、功能优化和迭代改进联系起来。研究人员综合了当前在AI驱动的材料发现与结构-活性预测、功能导向和多目标优化、刺激响应系统开发以及生物学机制阐明方面的进展。研究人员进一步研究了这些方法如何支持病理引导的功能匹配、多功能干预的协调、治疗监测和闭环反馈优化。关键挑战包括异质且有偏倚的数据集、模型泛化能力有限、体外催化指标与体内疗效之间相关性弱、伤口相关终点不足以及长期安全性评估不完整。未来的工作应加强材料性质、催化行为和组织修复结果之间的联系，同时将病理条件、递送系统和治疗反馈纳入模型优化。

2. 慢性伤口的病理生理特征

2.1. 慢性伤口中巨噬细胞极化失调的分子病理机制

巨噬细胞通过其表型可塑性在生理性愈合过程中维持阶段特异性的免疫平衡。伤口愈合早期，巨噬细胞主要表现为促炎性M1表型，参与清除病原体、促进细胞外基质降解和清除坏死组织；愈合后期则转化为抗炎性M2表型，发挥消退炎症、促进血管再生和重塑细胞外基质的作用。慢性伤口尤其是糖尿病伤口中，巨噬细胞持续滞留于M1表型，向M2表型的转换明显受损。这种表型停滞由代谢重编程、氧化还原失衡、转录调控和表观遗传修饰之间的复杂相互作用驱动。持续高血糖促进晚期糖基化终末产物（AGEs）积累，激活RAGE依赖性炎症信号和NADPH氧化酶介导的ROS生成。胞质ROS进一步诱导线粒体膜去极化和电子传递链电子泄漏，损害线粒体功能并增加内源性ROS产生，形成自我放大的氧化应激回路。持续氧化应激强化炎症转录程序、促进糖酵解主导的代谢重塑，并通过表观遗传改变稳定促炎性巨噬细胞激活。功能上，这些变化损害巨噬细胞胞葬作用，导致凋亡细胞清除缺陷，未清除的凋亡细胞可能发生继发性坏死并释放损伤相关分子模式（DAMPs），进一步加重组织损伤和炎症。因此，慢性伤口中的巨噬细胞功能障碍应被理解为炎症-修复状态转换的失败，而非单纯的M1/M2标记物失衡。具有超氧化物歧化酶（SOD）样和过氧化氢酶（CAT）样活性的纳米酶可减少过量O₂^•?和H₂O₂积累，从而削弱ROS敏感性炎症信号，并通过缓解氧化应激促进巨噬细胞向修复表型转化。过氧化物酶（POD）样活性可将H₂O₂转化为高活性物种，有助于感染性炎症期的细菌杀灭和生物被膜破坏，但持续或过度的POD样活性也可能加重氧化损伤。因此，纳米酶治疗的免疫学结果不仅取决于催化活性的总体大小，还取决于不同酶样活性是否与慢性伤口的阶段特异性免疫需求相匹配。

2.2. 慢性伤口中的氧化还原稳态与ROS介导的病理重编程

ROS是伤口愈合的必要调节因子，但其生物学效应高度依赖浓度、空间分布和愈合阶段。生理性修复过程中，短暂低水平ROS作为第二信使参与炎症启动、免疫细胞募集、宿主防御、成纤维细胞激活、血管生成和细胞外基质重塑。慢性伤口中，这种动态平衡被破坏。持续高血糖通过AGE-RAGE信号激活、线粒体功能障碍和NADPH氧化酶活性增强等多重机制促进过量ROS生成，同时多元醇通路和蛋白激酶C通路进一步促进氧化应激。内源性抗氧化防御系统如SOD、CAT和谷胱甘肽过氧化物酶常受损，导致ROS清除不足。持续ROS超载通过激活NF-κB和NLRP3炎症小体通路维持促炎细胞因子产生，促进中性粒细胞活化和中性粒细胞胞外诱捕网形成，诱导修复细胞损伤和铁死亡，并促进基质金属蛋白酶（MMP）表达、抑制TGF-β相关基质沉积，干扰HIF-1α依赖性血管生成信号。因此，慢性伤口中的氧化应激是连接持续炎症、免疫功能障碍、基质降解和血管再生受损的核心病理放大器。纳米酶设计不应将H₂O₂单纯视为需消除的有害底物，而应将其视为决定ROS反应网络方向的节点，调节其在信号转导、抗菌反应和氧化损伤之间的功能分配。AI辅助的纵向数据分析、多组学整合和网络建模有助于识别阶段特异性氧化应激模式。

2.3. 慢性伤口中血管生成的微环境失调

生理性伤口愈合中，血管生成与细胞外基质重塑紧密协调。缺氧诱导因子-1（HIF-1）轴整合局部氧张力和微环境线索，促进VEGF等促血管生成介质的转录。慢性伤口尤其是糖尿病伤口中，高血糖抑制HIF-1α转录活性，降低VEGF、基质细胞衍生因子-1、血管生成素等表达，同时TGF-β和碱性成纤维细胞生长因子表达失调。持续炎症、成纤维细胞功能障碍、内皮和角质形成细胞迁移受损、MMP活性过高、AGE介导的细胞外基质修饰以及促血管生成抑制因子的增加，共同降低再生信号的有效性。血管成熟还因PDGF-BB信号缺陷和血管生成素/Tie2轴失衡而受损。因此，慢性伤口需要恢复的不只是单一血管生成通路，而是促血管生成信号在细胞外基质中保留、空间呈递并被转化为稳定血管结构的能力。AI辅助分析有助于区分不同伤口环境中血管再生的主要障碍，如HIF-1α-VEGF轴激活不足、MMP介导的生长因子降解、或血管成熟缺陷，从而指导纳米酶设计针对特定屏障，并以CD31阳性血管密度、周细胞覆盖、MMP/TIMP平衡等可验证终点进行评价。

3. AI驱动纳米酶创新的核心机制

3.1. AI辅助的纳米酶设计与性能优化

3.1.1. 材料筛选与构效关系预测

传统纳米酶开发依赖经验性合成和事后性能评估。机器学习（ML）辅助材料发现可高效挖掘涵盖金属有机框架（MOFs）、碳基纳米材料和金属氧化物等纳米酶家族的大规模数据集。输入AI模型的理化描述符分三类：经验/可测量参数（粒径、比表面积、Zeta电位、元素组成、形貌、结晶度）、量子化学/电子结构特征（d带中心能量、电荷转移效率、金属电负性、带隙、功函数）、杂化/衍生描述符（金属-氧键解离能、晶格应变、表面能、配位数、Bader电荷）。构效关系预测是AI在纳米酶工程中的核心应用。监督学习模型可基于结构和组成输入预测POD、SOD和CAT样活性。AI-ZYMES平台集成了1085条纳米酶数据，梯度提升回归模型对催化转换数K_cat预测的R²达0.85。随机森林和支持向量回归模型分析表明d带中心能量和电荷转移效率是影响催化活性的关键描述符。SHAP分析揭示催化活性在d带中心约?2.5 eV处达到最大，据此设计的Fe掺杂MnO₂其POD样活性较未掺杂MnO₂提高2.3倍。深度学习方法如卷积神经网络和图神经网络（GNN）可捕捉非线性高维关系。模型选择应与数据模态和设计目标匹配：原子级SAR用GNN，序列-活性映射用Transformer，异质表格数据用梯度提升/XGBoost，小数据集用随机森林。SAR预测还需考虑稳定性和可合成性约束，包括形成能、凸包能量、亚稳态范围、合成窗口等，避免产生实验不可及的候选材料。

3.1.2. 功能导向与多目标优化

治疗性纳米酶需满足生物相容性、免疫耐受性、靶向能力和体内稳定性等多重要求。强化学习（RL）可将表面工程形式化为序列决策过程，通过状态、动作和奖励定义，指导靶向配体、抗菌基团或响应性涂层的添加。多目标优化算法同时优化催化效率、生物安全性、循环稳定性和免疫逃逸，帕累托前沿分析识别不同目标间的权衡。在慢性伤口应用中，治疗优先级随伤口状态变化：活动性感染期可倾向于ROS生成活性，而微生物控制后ROS清除和促再生功能更为重要。AI引导的智能纳米酶设计需以临床相关疗效和安全性要求而非单纯材料性能指标作为决策依据。

3.1.3. 智能响应性纳米酶的开发

慢性伤口呈现酸性pH、H₂O₂升高和波动性炎症信号等动态异质微环境线索。AI模型可预测纳米酶在不同微环境条件下的行为，指导设计仅在病理条件下激活催化或抗菌功能、在健康组织中保持惰性的可切换纳米酶，从而实现治疗作用的精确时空控制，减少脱靶损伤。

3.2. AI驱动的纳米酶介导伤口修复机制解析

3.2.1. 多组学数据整合与通路分析

纳米酶干预在转录组、蛋白质组和代谢组水平引起协同变化。AI算法如随机森林和深度神经网络可整合纳米酶处理后的多组学图谱，识别与治疗结果相关的关键调节节点和信号通路。AI辅助分析反复揭示Nrf2/ARE通路激活与抗氧化防御增强相关，PI3K/Akt通路调节与内皮细胞存活、迁移和血管生成改善相关，并揭示氧化还原信号与血管反应之间的协调调节，强调纳米酶治疗的系统水平效应。

3.2.2. 分子相互作用分析与动态微环境建模

AI辅助分子模拟结合分子动力学与预测模型，可分析纳米酶与整合素等细胞受体、细菌膜、活性位点、血浆蛋白、细胞因子和细胞外基质组分的相互作用。图神经网络与密度泛函理论结合可加速催化机制计算，强化学习可优化表面修饰策略。数字孪生启发的单向动态模拟可整合纵向实验和临床数据，重建伤口炎症、氧化还原、免疫、血管生成、微生物和组织修复状态的演变，支持治疗方案比较和病理驱动因素识别。当前多数系统为单向模拟，真正双向数字孪生受制于生物传感器延迟、数据维度有限和验证不足。

4. AI引导纳米酶在慢性伤口修复中的应用

4.1. 病理学信息指导的纳米酶治疗

慢性非愈合伤口存在显著患者间异质性，微环境随疾病进展和治疗持续演变。纳米酶开发应超越以增加材料活性为中心的经验优化，转向基于疾病条件的理性设计。AI可帮助识别限制治疗性能的主要约束并将其转化为筛选目标。现有研究表明机器学习可预测纳米酶催化类型和活性，如深度神经网络对POD、OXD、SOD和CAT样活性分类准确率达90.6%，定量模型R²最高0.80。AI辅助筛选也已发现具有确定抗氧化功能的纳米酶，如MnPS₃经实验验证具有强SOD样活性。机器学习与理论计算结合也被用于发现POD样纳米酶候选物。近期研究将疾病相关约束纳入筛选标准，如针对溃疡性结肠炎的治疗要求筛选出SrDy₂O₄。但现有模型多基于泛化数据库，催化参数来自不同测定系统，未必反映慢性伤口微环境中的实际疗效。未来需构建整合材料描述符、微环境参数和生物学结局的伤口特异性数据集。

4.2. 多功能纳米酶系统与AI辅助治疗协同优化

慢性伤口常需同时控制感染、减轻氧化损伤和修复组织，但这些目标可能相互冲突。强ROS生成可杀伤细菌和生物被膜，但也会损伤宿主细胞；过度抗氧化则可能削弱抗菌防御。多功能纳米酶设计不应是酶样活性的简单叠加。AI辅助设计已产生具有POD、CAT、OXD和SOD样活性的CuMnCo₇O₁₂，表明数据驱动方法可考虑不同催化途径间的相互作用。SrDy₂O₄研究展示了多目标优化在疾病导向应用中的潜力。此外，纳米酶整合入递送平台后，其性能受结构组织、催化偶联和微环境依赖的递送行为影响，如淀粉样模板氧化铈纳米酶和葡萄糖氧化酶整合入水凝胶微针用于感染糖尿病伤口。AI辅助筛选应评估纳米酶与递送基质整合后催化功能是否保持平衡和生物相容，而非仅按简化条件下测得的活性选材。

4.3. AI辅助治疗监测与反馈引导优化

慢性伤口修复过程中主要病理约束和治疗优先级随时间变化。治疗监测应连续识别限制修复的因素及其对干预的响应。PETAL系统结合多重伤口传感和神经网络分析，实现了最高97%的伤口状态分类准确率。纳米酶可直接参与局部病理信号的识别和转导，如Pd纳米酶武装噬菌体利用深层学习辅助无透镜全息术实现快速细菌检测，并在感染微环境中产生•OH控制细菌感染。伤口生物电子学平台a-Heal整合伤口监测、机器学习决策和治疗执行，根据反复获取的伤口信息选择干预并修改后续治疗。闭环学习要求新生成的实验数据重新进入模型影响后续决策，如自主分子发现平台所示。目前多重监测、AI辅助传感和微环境激活治疗已被分别探索，但尚未整合到单一慢性伤口纳米酶平台中。

5. 当前挑战与未来展望

AI驱动纳米酶研究向临床转化面临多重障碍。核心问题是缺乏高质量、标准化且足够大的纳米酶-伤口相互作用数据集，尤其是包含慢性伤口微环境特征的数据。发表偏倚导致阴性结果报告不足，高估模型性能并增加假阳性率。缺乏标准化测定条件使不同方案报告的催化活性不可直接比较，违反ML同分布假设。跨家族泛化性有限，Fenton样反应、氧空位介导催化、不饱和金属位点和M-N₄中心等催化机制差异要求机制感知描述符或域迁移处理。数字孪生伤口模型对渗出液组成变化、敷料吸附、细胞外基质重塑等时间变化因素考虑不足。深度学习模型的可解释性不足，SHAP、LIME和物理信息机器学习（PIML）可部分弥合相关性与因果性差距。体内命运和长期生物安全性数据不足，现有纳米毒性预测模型多基于非伤口特异性暴露体系。监管方面，AI设计纳米酶面临作为纳米药物和AI设计产品的双重监管不确定性。糖尿病足溃疡被列为近期适用适应症。新兴数据库如AI-ZYMES、DiZyme等支持数据驱动开发，但仍需标准化格式和最低报告标准。

6. 结论

慢性非愈合伤口因氧化应激、慢性炎症、感染和组织再生受损的交织影响构成持续临床挑战。纳米酶结合酶样催化活性与纳米材料的稳定性和可调性，可同时调节多种病理过程。AI的整合进一步推进纳米酶伤口治疗，支持理性材料设计、精准诊疗耦合、多功能协同干预和个性化治疗适应。AI引导的纳米酶系统推动伤口管理从静态经验性方法转向动态数据驱动的精准治疗。数据标准化、模型可解释性、长期生物安全性和监管路径等挑战仍待解决，持续跨学科合作和分步临床转化对于实现AI引导纳米酶在慢性伤口修复及更广泛再生医学中的潜力至关重要。