《Biochemical Pharmacology》：The role of thyroid hormone beta 1 receptor (THRβ1) in metabolic dysfunction associated steatohepatitis (MASH): from dysregulation to therapeutic target
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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，曾称为非酒精性脂肪性肝病，NAFLD）仍然是全球最常见的慢性肝病之一。肝脏中甘油三酯的堆积是MASLD的一个关键特征，并可导致氧化应激和炎症，从而进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。美国食品药品监督管理局（FD
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，曾称为非酒精性脂肪性肝病，NAFLD）仍然是全球最常见的慢性肝病之一。肝脏中甘油三酯的堆积是MASLD的一个关键特征，并可导致氧化应激和炎症，从而进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准Resmetirom（Rezdiffra）用于治疗患有非肝硬化MASH伴中度至晚期肝纤维化的成人，这标志着治疗领域的重要进步，并再次激发了人们对THRβ1作为代谢疗法靶点的兴趣。THRβ1是肝脏代谢的主要调节因子，影响脂肪酸氧化、胆固醇稳态、线粒体功能以及其他维持肝脏脂质平衡的途径。在MASH中，THRβ1信号通路的破坏（包括受体表达的变化和甲状腺激素的局部可用性）可能有助于肝脏脂质蓄积、代谢功能障碍的发展、炎症和疾病进展。因此，肝脏选择性激活THRβ1已成为一种有前景的治疗方法，可在恢复代谢稳态的同时避免甲状腺激素相关的全身效应。涉及Resmetirom和其他甲状腺模拟物（thyromimetics）如VK2809、ASC41和TERN-501的临床和临床前研究显示，它们对肝脏脂肪变性、脂质代谢和MASH的组织学特征具有有益作用。本综述详细介绍了THRβ1的结构、配体如何与其结合、其转录调控机制，以及其在肝脏脂质、胆固醇、葡萄糖和线粒体代谢中的作用，然后分析了MASH中THRβ1的失调以及THRβ1激动剂选择性的药理学和结构学原因。该综述还探讨了Resmetirom和其他新兴甲状腺模拟物、肝脏靶向药物设计策略、联合疗法以及尚未解决的机制问题，强调了开发以THRβ1为靶点的下一代疗法治疗MASH的潜力。
1. 引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，曾称非酒精性脂肪性肝病，NAFLD）是全球最常见的慢性肝病，可进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌（HCC）。MASH的发病机制涉及游离脂肪酸（FFA）超载、肝脏从头脂肪合成增加，以及脂毒性引发的内质网应激、氧化应激和炎症信号激活。现有治疗以生活方式干预为主，药物有限。Resmetirom作为选择性甲状腺激素β1受体（THRβ1）激动剂获FDA批准用于非肝硬化MASH伴中重度肝纤维化，为THRβ1靶点提供了临床验证。
2. THRβ1的结构基础
2.1 结构
THRβ由THRB基因编码，包含THRβ1、THRβ2和THRβ3亚型。受体结构包括N端A/B结构域（含激活功能1，AF-1）、中央DNA结合域（DBD）、铰链区（D）、配体结合域（LBD，含激活功能2，AF-2）及C端F域。LBD由12个α螺旋构成疏水配体结合腔，配体结合诱导螺旋12（H12）构象变化，从而释放共抑制因子并招募含LXXLL基序的共激活因子，启动转录。
2.2 靶向THRβ1相对于THRα选择性的结构基础
THRβ1与THRα1的配体结合腔存在关键氨基酸差异：THRβ1的Asn331对应THRα1的Ser277。该差异
