《EUROPEAN JOURNAL OF NUTRITION》：Association of the maternal fish and PUFA intake with the risk of hypertensive disorders of pregnancy: a nationwide birth cohort—The Japan Environment and Children’s Study (JECS)
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目的：妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）是孕产妇和围产儿发病的主要原因。尽管鱼类中的n-3多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）可能预防HDP，但日本
目的：妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）是孕产妇和围产儿发病的主要原因。尽管鱼类中的n-3多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）可能预防HDP，但日本人群尤其是孕前期的证据有限。研究人员利用日本全国性出生队列数据，检验孕前和孕期鱼类及PUFA摄入与HDP风险的关系。方法：分析纳入日本环境与儿童研究（Japan Environment and Children’s Study，JECS）中86,009名女性。采用经验证的食物频率问卷（food-frequency questionnaire，FFQ）在早孕期（中位孕龄15.0周，四分位距（interquartile range，IQR）12.0–19.0）评估孕前摄入，在中晚孕期（中位孕龄27.0周，IQR 25.0–30.0）评估孕期摄入。按摄入量五分位分组。逻辑回归模型估计调整后的优势比（adjusted odds ratios，aORs）及95%置信区间（confidence intervals，CIs），结局为HDP、早发HDP（early-onset HDP，Eo-HDP＜32周）和晚发HDP（late-onset HDP，Lo-HDP≥32周）。缺失数据采用多重插补。结果：总体中，孕前高鱼类摄入与Eo-HDP风险降低相关（最高五分位组），孕期高鱼类摄入与总体HDP风险降低相关（第4五分位组）。在初产妇亚组中，孕前高鱼类摄入与Eo-HDP风险降低相关（Q4：aOR 0.57；95% CI 0.34–0.97；趋势p=0.02），孕期高鱼类摄入与Lo-HDP风险降低相关（Q4：aOR 0.79；95% CI 0.64–0.96）。总n-3 PUFA摄入仅部分分析有显著关联。以34周为截点的敏感性分析结论一致。结论：孕前鱼类摄入与Eo-HDP风险较低相关，孕期鱼类摄入与Lo-HDP风险较低相关。从孕前到孕期持续摄入鱼类可能有助于预防HDP，并为包括孕前保健在内的全球营养指导提供依据。
研究背景方面，妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）包括先兆子痫（preeclampsia，PE）、妊娠高血压（gestational hypertension，GH）和慢性高血压等，发生于约5–10%的妊娠，是全球孕产妇和围产儿发病及死亡的重要原因。已确认的母体与心肺代谢危险因素包括肥胖、糖尿病和社会经济因素等。HDP还会增加女性日后慢性肾病、心血管疾病等长期心肺代谢疾病风险，因此需要从孕前开始进行预防策略研究。既往关于鱼类或脂肪酸摄入与HDP的研究多关注妊娠期内饮食，且以西方人群为主；n-3多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）具有抗炎、舒张血管和抗凝特性，可能通过改善螺旋动脉重塑、母胎界面免疫适应和血管内皮功能降低HDP风险。日本传统鱼类消费较高，但年轻女性摄入呈下降趋势，而孕前脂肪酸摄入与HDP的流行病学证据不足。基于此，研究人员利用日本环境与儿童研究（Japan Environment and Children’s Study，JECS）这一全国性出生队列，分析孕前和孕期鱼类及n-3/n-6 PUFA摄入对HDP、早发HDP（early-onset HDP，Eo-HDP）和晚发HDP（late-onset HDP，Lo-HDP）风险的影响，为孕前保健和母婴营养政策提供证据。
主要关键技术方法方面，研究人员使用JECS全国队列，纳入104,043条妊娠记录，经排除多胎、孕22周前流产或死胎、孕前高血压、糖尿病、心脏病、肾病及食物频率问卷（food-frequency questionnaire，FFQ）不完整者后，最终分析86,009名单胎妊娠女性；孕期饮食分析为85,581人。暴露通过经验证的自填FFQ评估，早孕期回忆孕前一年饮食，中晚孕期评估当前饮食，计算鱼类及n-3/n-6 PUFA摄入并以残差法做能量调整。结局HDP依据日本妊娠高血压学会标准定义为孕20周后收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg，并按发病孕周分为Eo-HDP＜32周与Lo-HDP≥32周。统计上按五分位分组，采用多变量逻辑回归估计调整优势比（adjusted odds ratio，aOR），调整年龄、孕前体质指数（body mass index，BMI）、教育、收入、饮酒、吸烟、体力活动、辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）、妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）等协变量，并用三重膳食模式控制整体饮食混杂；缺失值用多重插补（multiple imputation，MI），敏感性分析采用34周截点，方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）检验共线性。
研究结果部分，参与者特征显示，孕前鱼类摄入从最低五分位（quintile 1，Q1）均值8.6 g/天到最高五分位（Q5）52.1 g/天，对应n-3 PUFA从1.1 g/天到4.7 g/天；高摄入组年龄稍大、多产次比例高、教育收入和辅助生殖使用更高、当前饮酒少且多不吸烟；孕期鱼类摄入总体低于孕前。
关联孕前鱼类摄入与HDP风险中，全体参与者Q5的Eo-HDP aOR为0.66（95% CI 0.44–0.97），趋势p=0.03；初产妇Q4为0.57（95% CI 0.34–0.97）、Q5为0.58（95% CI 0.35–0.97），趋势p=0.02；多产次无显著趋势。说明孕前多吃鱼主要降低初产妇早发HDP风险。
关联孕期鱼类摄入与HDP风险中，全体Q4总体HDP aOR为0.86（95% CI 0.74–0.99）；初产妇Q3、Q4、Q5总体HDP更低且有线性趋势，Lo-HDP在Q3为0.79（95% CI 0.65–0.96）、Q4为0.79（95% CI 0.64–0.96）；多产次无显著降低。说明孕期鱼类摄入降低初产妇晚发HDP风险更明显。
关联PUFA摄入与HDP风险中，孕前全体Q5总n-3 PUFA与Eo-HDP aOR 0.63（95% CI 0.41–0.99）相关；多产次n-6 PUFA Q2的Eo-HDP风险升高（1.87，95% CI 1.10–3.19）；全体n-6/n-3比值Q3与总体HDP和Eo-HDP风险升高相关；孕期PUFA分析无一致显著关联。因JECS未测EPA、DHA等单体，总n-3效应可能被低活性α-亚麻酸稀释。
以34周为Eo-HDP截点的分析中，孕前Q4的Eo-HDP aOR 0.72（95% CI 0.52–0.99）；孕期全体Q4总体HDP降低，初产妇Q3–Q5总体HDP降低且Eo-HDP有线性趋势，Q5 Eo-HDP为0.59（95% CI 0.37–0.92），Q4 Lo-HDP为0.80（95% CI 0.65–0.98），方向与32周截点一致。
讨论部分总结，研究人员指出鱼类摄入通过n-3 PUFA（如二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA））替代花生四烯酸，产生类似低剂量阿司匹林（low-dose aspirin，LDA）的抗血小板、促纤溶和内皮保护作用；Eo-HDP源于螺旋动脉重塑障碍，Lo-HDP更多与氧化应激和母体代谢异常有关，因此孕前暴露影响早发类型，孕期暴露影响晚发类型。 nulliparous（初产）女性HDP基线风险高，饮食保护效应更易检出；multiparous（多产）群体因既往HDP史异质性大，效应被稀释。总n-3未分亚型导致效应低估是方法局限之一。研究优势为样本量大、用多重插补处理缺失、结论与前人一致；局限为未区分鱼种与EPA/DHA、未分HDP亚型、32周截点与国际34周不完全一致、未做限制性立方样条、多重比较可能带来偶然显著。
结论部分翻译为：本研究显示，孕前和孕期鱼类摄入均与HDP风险降低相关。具体而言，初产妇中孕前鱼类摄入与Eo-HDP风险降低显著相关，提示n-3 PUFA的抗炎和抗血栓作用机制可能与LDA相似；而孕期鱼类摄入与Lo-HDP风险降低相关。这些发现强调从孕前到孕期维持稳定鱼类摄入对预防HDP的重要性，并为包括孕前保健在内的全球营养指导提供证据。在日本鱼类消费传统高但近期下降的背景下，结果为母婴健康膳食咨询提供了现实依据。
