肺癌中的促炎与自噬通路：关键基因ADINR、C/EBPα、CHAST、ATG5、IL-1B及DICER1-AS1的失调

《Biochemistry and Biophysics Reports》：Pro-inflammatory and autophagic pathways in lung cancer: dysregulation of key genes ADINR, C/EBPα, CHAST, ATG5, IL-1B, and DICER1-AS1

　　

目的：肺癌在男女中的发病率均居第二位，并且仍然是癌症相关死亡的主要原因。本研究旨在评估肺癌组织中选定的活化B细胞核因子κB轻链增强子（NF-κB）信号通路相关基因和长链非编码RNA（lncRNAs）的表达谱，特别是参与促炎和自噬通路的基因与lncRNAs。方法：研究人员评估了该通路中三个NF-κB相关mRNA编码基因（CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα）、自噬蛋白5（ATG5）和白细胞介素-1b（IL-1B））以及六个lncRNAs（INK4基因座反义非编码RNA（ANRIL）、脂肪分化诱导非编码RNA（ADINR）、心脏肥大相关转录本（CHAST）、DICER1反义RNA 1（DICER1-AS1）、肝细胞癌上调长链非编码RNA（HULC）和NF-κB相互作用lncRNA（NKILA））在42对肺癌样本及相邻非肿瘤组织中的表达水平。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析评估这些转录本区分肿瘤组织与非肿瘤组织的诊断性能。结果：与相邻非肿瘤组织相比，ADINR、C/EBPα、CHAST、ATG5、IL-1B和DICER1-AS1在肿瘤样本中显著上调。在所研究的基因中，C/EBPα在肿瘤组织中表现出最高的上调水平，表达比值为412（95%置信区间（CI）：159-1075，P?肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是男女癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占大多数。NF-κB信号通路在肺癌发生、发展及治疗抵抗中发挥关键作用，而其相关的促炎与自噬调控网络尚未被充分阐明。长链非编码RNA（lncRNAs）作为重要的调控因子，在多种肿瘤中异常表达，但NF-κB相关lncRNAs在肺癌组织中的系统性表达谱仍缺乏研究。为此，研究人员设计了本研究，旨在评估NF-κB信号通路相关mRNA编码基因（C/EBPα、ATG5、IL-1B）与六种lncRNAs（ANRIL、ADINR、CHAST、DICER1-AS1、HULC、NKILA）在肺肿瘤组织和癌旁正常组织中的表达差异，并探讨其作为组织生物标志物的潜在价值。该论文发表于《Biochemistry and Biophysics Reports》。

研究人员从Masih-Daneshvari、Khatam及Atieh医院收集了42例肺癌患者（37例NSCLC，5例类癌）的肿瘤组织和配对癌旁正常组织标本，采用实时荧光定量PCR检测基因表达，以B2M和TBP作为内参基因，通过效率校正的ΔCt法计算相对表达量；利用ROC曲线、Youden指数评估诊断效能，并采用Spearman相关、层次聚类、动态主成分分析（DPCA）及卡方检验等进行统计与生物信息学分析。

研究结果显示：（1）差异表达分析：与癌旁组织相比，ADINR、C/EBPα、CHAST、ATG5、IL-1B和DICER1-AS1在肺癌组织中显著上调，其中C/EBPα上调幅度最大（表达比值412，q<0.0001），IL-1B次之（31.3），其后依次为DICER1-AS1（12.2）、CHAST（10.57）、ADINR（6.22）和ATG5（5.32）。ANRIL、HULC和NKILA在全队列中差异不显著，但仅纳入NSCLC亚组时ANRIL达到显著上调。（2）相关性分析：所有mRNA与lncRNAs在肿瘤和癌旁组织中的表达均显著相关，最高相关系数出现在癌旁组织的ADINR/C/EBPα对（R=0.83）以及肿瘤组织的IL-1B/CHAST与IL-1B/ATG5对（R=0.83）。（3）聚类与主成分分析：层次聚类将六个上调基因分为四个簇，且大多数肿瘤样本聚集在高表达区域；DPCA显示肿瘤与癌旁样本呈部分分离趋势。（4）ROC曲线评价：C/EBPα的诊断准确率最高（94.12%），AUC为0.95，阳性预测值93.02%，阴性预测值95.12%；IL-1B、CHAST、DICER1-AS1和ADINR的AUC分别为0.84、0.79、0.77和0.74。（5）临床病理关联：C/EBPα和DICER1-AS1的表达水平与患者年龄显著相关，<58岁组表达更高；但未观察到腺癌与鳞状细胞癌之间的表达差异。

讨论部分指出，NF-κB是肺癌发生中的重要转录因子，其调控的促炎与自噬相关基因可能在肿瘤微环境中协同发挥作用。例如，ADINR作为C/EBPα的上游转录本，两者表达平行上调，提示存在协同调控；ATG5可能通过非自噬依赖途径（如影响外泌体产生）参与炎症调节；DICER1-AS1可能经MAPK/ERK轴与NF-κB通路发生交叉对话。然而，研究也承认其局限性，包括样本量较小、包含组织学异质性（NSCLC与类癌）、缺乏蛋白水平验证、内参基因稳定性不理想，以及ROC阈值来自同一回顾性队列，可能高估诊断性能。结论部分翻译：本研究报道了ADINR、C/EBPα、CHAST、ATG5、IL-1B和DICER1-AS1在肺癌组织中的显著上调，其中C/EBPα显示出较高的AUC值，提示这些基因值得作为潜在的组织诊断候选分子进行进一步研究。然而，由于缺乏独立验证、与现有标志物的比较、多变量校正以及充分的亚型分析，目前不能提出任何临床应用主张。未来需要更大规模、多中心、前瞻性研究来确定这些转录本是否能补充现有诊断方法。

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