《Scientia Pharmaceutica》：Monoclonal Antibody Therapies in Chronic Inflammatory Diseases: Periodontal Outcomes, Oral Safety, and Clinical Implications—A Scoping Review
基于单克隆抗体的疗法广泛用于慢性免疫介导性疾病，但其牙周效应、牙槽骨安全信号及暴露特征仍未得到充分表征。本范围综述系统描绘了牙周临床结局、生物标志物、微生物学与影像学发现、牙槽骨安全性、给药方式、治疗暴露及药物学背景报告。于2026年7月检索了PubMed、Scopus和Web of Science，未设发表年份或语言限制。共纳入21篇报告，代表20项研究或队列家族。证据主要涉及类风湿关节炎及靶向肿瘤坏死因子、白介素-6受体和分化簇20的疗法。针对白介素-17A抑制的证据不足，且来源于一项混杂的5例患者病例系列。托珠单抗在牙龈炎症和探诊出血方面显示出最一致的降低效应，而结构性改变较小且不一致。靶向肿瘤坏死因子的研究结果存在异质性。小样本利妥昔单抗研究显示临床或生物标志物信号有利，而药物警戒识别出感染性和破坏性牙槽骨信号。暴露报告不完整，且纳入的牙周研究均未评估制剂稳定性、储存、冷链完整性或操作偏差。本综述整合了跨抗体靶点的治疗效果证据、安全信号和暴露变量，并识别出需要前瞻性研究的药物学-牙周报告缺口。
1. 引言
牙周炎是一种由生态失调的牙菌斑生物膜引发、并由宿主反应失调维持的慢性炎症性疾病。当前分类采用分期（staging）描述严重程度和治疗复杂性，采用分级（grading）评估进展，并结合吸烟和血糖状态等修饰因素。组织破坏反映了细胞因子、蛋白酶和破骨细胞生成通路的协同作用，包括肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）、核因子κB受体活化因子配体及基质金属蛋白酶。
牙周炎常与慢性免疫介导性炎症性疾病共存。类风湿关节炎受到最多关注，因为两种疾病均涉及持续性炎症、先天性和适应性免疫改变、组织破坏性细胞因子以及蛋白质瓜氨酸化相关通路。临床综述报告类风湿关节炎患者的牙周负担高于对照组。
单克隆抗体已变革类风湿关节炎、银屑病、炎症性肠病、化脓性汗腺炎、多发性硬化及其他慢性疾病的治疗。其牙周相关性因治疗靶点而异：TNF中和抑制白细胞募集和破骨细胞生成信号；白介素-6受体（IL-6R）阻断改变急性期反应、B细胞活化和基质降解通路；靶向分化簇20（CD20）的疗法耗竭B淋巴细胞；白介素-17A（IL-17A）抑制影响中性粒细胞募集和黏膜宿主防御。
作为大分子蛋白质治疗药物，单克隆抗体在处置、给药途径、制剂和处理方面也不同于传统小分子。药代动力学受靶点介导的处置、新生儿Fc受体再循环、体型、免疫原性、疾病负担和重复暴露影响。给药途径还决定产品处理路径。静脉注射产品可能需要复溶或稀释、转移至输液容器、目视检查以及明确的配制至给药间隔，而皮下注射产品通常以预填充注射器或注射笔形式提供，可能在输液单元之外运输、储存和给药。
治疗性抗体是对构象敏感的蛋白质。温度偏移、冻融、光照、搅动和界面应力可促进部分解折叠、聚集或颗粒形成，而氧化、脱酰胺和水解途径可能改变电荷、促进片段化或降低生物活性。高温应激已显示可改变单抗二聚体结构和聚集倾向，光照可引起光氧化、聚集及Fc相关或生物学功能丧失，自发聚集物可在体外激活先天免疫应答。这些变化的程度和临床相关性取决于具体分子、制剂、浓度、容器密闭系统和暴露持续时间。因此，稳定性风险应视为产品和制剂特异性，而非由治疗靶点决定的属性。
既往综述已涉及该领域的相关组成部分，但其范围和分析目的不同。Balta等综述了牙周病的宿主调节策略，González-Febles和Sanz考察了更广泛的类风湿关节炎-牙周炎关系，Zamri和de Vries聚焦于类风湿关节炎中的TNF抑制剂。后续系统评价评估了牙周治疗与抗风湿药物的双向效应，或类风湿关节炎疗法对牙周病的更广泛影响。2024年的一项范围综述专门针对类风湿关节炎和慢性牙周炎中的抗TNF治疗，在该受限临床框架内纳入7项研究。
这些综述与当前证据库的个别组成部分（特别是TNF抑制、类风湿关节炎治疗和宿主调节）存在重叠。它们并未主要针对跨多个治疗靶点和慢性炎症适应症的抗体特异性临床、生物学、微生物学、影像学、牙槽骨安全性、给药、暴露和药物学背景变量进行系统绘图。本范围综述因此通过将这些领域整合到一个证据图谱中，并将治疗效果研究从病例和药物警戒证据中分离出来，补充了早期工作。
牙周组织提供了一个可及部位，可在慢性治疗期间观察抗炎效应、持续性结构疾病和治疗相关感染信号，但一种分子的发现不应自动外推至另一种。主要目标是绘制与全身抗体治疗相关的牙周炎症、结构、生物学、微生物学、影像学及牙周或牙槽骨安全结局。次要目标是比较TNF、IL-6R和CD20靶点的证据，同时单独表征不足的IL-17A证据；描述报告的给药途径、剂量、给药间隔、治疗持续时间和联合治疗；评估药物稳定性、储存或处理变量的报告情况；将图谱证据定位于既往综述；并确定基于风险的牙周监测和未来研究的意义。
2. 材料与方法
2.1. 综述设计
本范围综述旨在绘制和批判性表征成人慢性全身性疾病患者接受全身性抗体治疗相关牙周结局的现有临床证据。综述遵循乔安娜·布里格斯研究所（JBI）方法学指南，并按系统评价和荟萃分析首选报告项目范围综述扩展版（PRISMA-ScR）进行报告。综述未进行前瞻性注册，也未准备单独的公开可获取方案。尽管在来源选择前已定义方法学框架、纳入标准和人群、概念、情境（PCC）标准，但缺乏前瞻性注册和公开方案限制了外部可重复性和方法学透明度，并可能增加选择偏倚风险。这是综述启动期间的一个疏忽。使用预定义的纳入标准、结构化筛选登记、明确的全文排除类别、记录在案的来源选择决策和结构化数据提取表以维持内部一致性。
综述旨在描述现有文献的广度、特征、药理学靶点、牙周结局、方法学特征和证据缺口。由于目的是证据绘图而非汇总治疗效应估计，因此进行了结构化的描述性和主题性综合。
2.2. 纳入标准
纳入标准根据范围综述推荐的人群、概念、情境（PCC）框架构建。纳入年龄≥18岁、因慢性全身性疾病接受全身性单克隆抗体治疗的成人研究。符合条件的疾病包括免疫介导性炎症性、自身免疫性、风湿病学、皮肤病学、神经病学、胃肠病学和血液学疾病。仅针对儿科人群的研究被排除。混合年龄研究仅在成人数据可单独识别时符合条件。
核心概念是全身性抗体治疗相关牙周结局的发生、方向和特征。符合条件的暴露包括全长治疗性单克隆抗体和直接源自单克隆抗体的抗原结合片段，前提是给药制剂具有可识别的分子靶点。培塞利珠单抗作为聚乙二醇化人源化抗TNF Fab′片段符合条件；为保持报告一致性，本暴露类别全文使用总称“抗体治疗”。融合蛋白（如依那西普）、传统改善病情抗风湿药（DMARDs）、小分子抑制剂和其他非单克隆生物疗法不符合作为关注暴露的条件。混合生物方案仅在合格数据可与依那西普或其他不合格疗法分离时纳入。符合条件的证据领域包括牙周临床结局、与牙周炎症相关的局部或全身生物标志物、龈下微生物学发现、牙周或牙槽骨影像学发现，以及牙周或牙槽骨不良事件或药物警戒信号。
未强制要求预定义对照。数据库检索旨在识别与符合条件的抗体治疗相关的牙周证据。当符合条件记录中报告牙周和牙槽骨不良事件时进行图表化；本综述并非设计为对这些药物所有口腔不良事件的全面检索。任何国家和相关临床环境的研究均符合条件。原始临床证据包括分析性横断面研究、病例对照研究、前瞻性和回顾性队列、纵向观察研究、类实验研究、病例系列、病例报告和药物警戒分析。综述、社论、无可提取信息的会议摘要、动物研究、体外研究和无相关牙周结局的研究被排除。未设定发表年份下限。
2.3. 信息来源和检索策略
2026年7月在PubMed、Scopus和Web of Science进行了结构化电子检索。重建的检索策略使用与牙周病、牙周临床和生物学结局、单克隆抗体、生物疗法和个体治疗药物相关的自由文本术语。允许PubMed自动术语映射，并根据各数据库调整语法。数据库检索期间未引入语言、文献获取状态或地理区域限制。
检索获得PubMed 176条、Scopus 742条、Web of Science 236条记录，去重前共1154条。平台设置、术语块和重建的数据库特定策略见补充表S1–S3。重建基于保存的导出文件、记录的检索字段和保留的检索记录。未保留完整逐字检索历史和确切执行日历日；因此，补充策略为忠实重建而非直接数据库导出。
2.4. 证据来源选择
所有记录合并至单一筛选登记。通过精确匹配PubMed标识符（PMID）、规范化数字对象标识符（DOI）和规范化标题去除重复记录。精确匹配后剩余的潜在相似记录经审查以识别额外重复项。筛选登记、重复检测字段、来源选择决策、数据提取表和批判性评估矩阵保存在Microsoft? Excel? for Microsoft 365 MSO（版本2605 Build 16.0.20026.20166）64位中。
来源选择分两个连续阶段进行。标题和摘要根据预定义PCC标准评估。然后评估潜在合格报告的全文，涉及全身适应症、给药制剂的同一性和药理学类别、单克隆抗体数据与依那西普或其他不合格疗法的可分离性、报告结局的牙周相关性、研究设计和原始临床数据的可用性。全文阶段记录排除原因。通过开放获取或机构途径无法获得的报告被归类为未检索报告，不计为资格排除。
未联系研究调查者或通讯作者以获取八份不可用报告。纳入报告登记和个体研究报告或队列家族的映射见补充表S4和S5。全文评估后报告级排除原因列于补充表S6。根据作者、中心、招募期、样本量、参与者特征、治疗暴露和结局评估对潜在相关出版物进行比较。判断源自同一或基本重叠队列的报告被归为一组研究或队列家族，参与者数量不进行累加。
选择过程通过单一记录在案的评估流进行，使用预定义PCC标准、明确的全文排除类别和结构化决策登记。质量控制包括将阶段总数与PRISMA流程图对账，并交叉检查报告级决策与纳入和排除登记。未进行独立重复筛选和正式评估者间一致性评估。完整数字流程见图1。
（图1 PRISMA-ScR来源选择流程图。21篇纳入报告代表20项研究或队列家族，因为两篇重叠的新潟报告被分组以避免参与者重复计数。）
2.5. 数据图表化过程和数据项
数据通过一个记录在案的流程，使用为本范围综述开发的结构化表格进行图表化。变量包括文献信息、国家、临床环境、设计、全身疾病、符合条件的抗体药物、药理学靶点、制剂（如报告）、给药途径、剂量、给药间隔、治疗持续时间、累积或重复暴露、治疗中断、储存或处理偏差（如报告）、对照、合并用药、牙周诊断标准、菌斑指数、牙龈炎症、探诊出血（BOP）、探诊深度（PPD）、临床附着水平（CAL）、牙齿丧失、牙槽骨发现、影像学结局、龈沟液（GCF）生物标志物、唾液生物标志物、血清生物标志物、龈下微生物学、牙周或牙槽骨不良事件、资助、利益冲突和主要发现。
牙周、生物学、微生物学、影像学和安全结局的证据表见补充表S7。图表化后质量控制包括交叉检查药物身份和药理学靶点、报告到研究的映射、结局领域分类和纳入报告登记中的数字总计、队列家族映射、证据表和叙述综合。未进行独立重复图表化。
数据按符合条件的抗体暴露水平记录。当研究包含混合生物治疗时，仅对可分离的合格亚组进行图表化。相关报告映射至一项研究或队列家族。数值结果按报告记录；缺失值不进行估计。全文缺失的信息记录为“未报告”。未联系纳入研究的研究者以获取或确认缺失数据。病例报告、病例系列和药物警戒数据与比较性和纵向研究分开图表化，并贡献于安全性映射而非比较性治疗效果解释。
2.6. 纳入证据的批判性评估
进行批判性评估以表征方法学局限性并支持证据图谱的解释。评估结果不决定纳入资格。对分析性横断面研究、队列研究、类实验研究、病例报告和病例系列应用了设计特异性JBI批判性评估工具。药物警戒证据评估关注病例定义、暴露描述、报告完整性、分母可用性、替代解释和自发报告局限性。设计特异性批判性评估结果见补充表S8–S11。
总体判断使用综述特异性定性类别分配，不视为数值性JBI评分。“低关注”表示所有或几乎所有适用领域报告充分，无重大解释威胁。“中度关注”表示有限的不清晰或否定回答，不使主要解释无效。“高度关注”表示重要领域存在多重限制，实质性降低可解释性。“严重关注”表示存在重大内部不一致或缺乏核心方法学信息，妨碍可靠效应解释。“不清晰”在报告不足时保留在领域层面。存在主要报告问题的研究保留在证据图谱中以进行透明叙述报告，但独立于主要解释。总体判断用于在叙述综合期间对发现的可解释性进行情境化，而非为个体研究分配正式比较权重。这些判断表征证据图谱中的方法学局限性，不应解释为GRADE确定性评估。
2.7. 综合和结果呈现
图表化证据以描述性和主题性方式进行综合，以绘制其广度、特征、方向和方法学质量。在按治疗靶点进行结局综合之前，对报告的给药途径、剂量或给药间隔、治疗持续时间、重复暴露和稳定性或处理信息进行绘图。稳定性、储存、冷链完整性和处理被视为合格牙周文献中的药物学背景图表化变量，而非独立检索概念。其缺失被解释为牙周-药物学界面上的报告缺口，而非一般性治疗性抗体稳定性研究的缺失。随后按药理学靶点分组研究：TNF、IL-6R、CD20和IL-17A。在每个靶点内，证据按牙周临床结局、局部和全身生物标志物、微生物学发现、影像学结局和牙周或牙槽骨安全信号组织。详细的牙周和牙槽骨安全信号及给药/暴露映射见补充表S12和S13。
查阅既往综述以将证据图谱定位于现有综合。选定的实验性药物研究、两项真实世界生物制剂储存观察研究和当前欧洲监管产品信息仅用于情境化稳定性、储存和处理机制，并开发初步假设生成框架。这些情境来源不视为合格牙周证据，不进入PRISMA流程或21篇报告证据图谱，也不用于推断记录的牙周结局源自产品不稳定。
治疗效果研究与病例报告、病例系列和药物警戒证据分开呈现。影像学结局与常规牙周测量分开分析。发现分类为有利、中性、混合、不利或不确定。这些类别不代表汇总估计。未进行定量荟萃分析，因为来源在全身疾病、单克隆抗体、对照、牙周病例定义、结局测量、随访和统计报告方面存在显著差异。
3. 结果
3.1. 证据来源选择
检索识别出1154条记录：PubMed 176条、Scopus 742条、Web of Science 236条。去除327条重复后，827条唯一记录接受标题和摘要筛选，排除776条。51篇报告寻求全文评估。8篇无法获取，归类为未检索报告。43篇全文报告经评估，22篇被排除。主要原因包括单克隆抗体暴露不可分离、聚合组中包含依那西普或其他不合格疗法、缺乏相关牙周结局、不合格人群以及无法将单克隆抗体与合并干预措施分离。
21篇报告符合纳入标准。两篇新潟出版物被归为一个队列家族以防止重复计数。最终证据图谱包含20项研究或队列家族。选择过程见图1。
如图1所示，最大缩减发生在标题和摘要筛选阶段，而全文评估排除的报告主要因为单克隆抗体暴露或牙周结局无法分离。将8篇未检索报告与22篇全文排除分开，保留了不可用证据与评估为不合格证据之间的区别。将两篇重叠的新潟报告归为一个队列家族防止了重复参与者计数。
3.2. 纳入证据的特征
纳入报告发表于2008年至2024年。多数评估类风湿关节炎。其他适应症包括银屑病、化脓性汗腺炎、神经疾病、血液病和其他慢性免疫介导性疾病。纳入研究和队列家族的主要特征见表1。
（表1 纳入研究的核心特征和主要牙周发现。详细生物学和微生物学图表见补充表S7。）
表1显示类风湿关节炎占主导地位，且大多数分子特异性组样本量小。设计范围从前瞻性随访到单例和药物警戒证据，而牙周评估从全口探诊和正式病例定义到筛查指数、影像学或非标准化临床描述不等。
证据图谱包括分析性横断面研究、前瞻性和回顾性队列、纵向前后调查、病例对照研究、病例报告、病例系列和药物警戒分析。调查靶点为TNF、IL-6R、CD20和IL-17A。合格样本量从1例患者到862名参与者不等，尽管大多数分子特异性组包含少于60名暴露参与者，若干组少于20名。
牙周测量包括菌斑指数、牙龈指数（GI）、乳头出血指数（PBI）、BOP、PPD、CAL、筛查指数、牙齿动度、牙齿丧失、牙槽骨变化和一项氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（FDG-PET/CT）测量。生物学结局包括在GCF、唾液或血清中测量的细胞因子、基质金属蛋白酶、急性期反应物和抗体反应。两项研究通过靶向聚合酶链反应（PCR）评估龈下微生物。牙周和牙槽骨安全发现包括牙龈退缩、急性牙周炎、脓肿、牙槽骨丧失、牙齿动度、牙齿丧失和牙科感染。
3.3. 按药理学靶点的证据分布
TNF靶向药物构成最大类别。五项研究或队列家族贡献了IL-6R证据，主要针对托珠单抗。CD20靶向证据包括利妥昔单抗临床研究和针对奥瑞珠单抗、利妥昔单抗和奥法妥木单抗的药物警戒数据。IL-17A证据不足以得出牙周结论，仅包含一项混杂的五例患者病例系列。整合的研究级概览见表1。
3.4. 纳入疗法的给药和暴露特征
给药报告差异很大。静脉方案包括英夫利西单抗3 mg/kg每6-8周或固定200 mg每8周，托珠单抗8 mg/kg每4周，利妥昔单抗1000 mg两次输注间隔两周，重复疗程间隔约24周或更长。奥瑞珠单抗在抗CD20病例系列中每六个月静脉给药一次。
皮下暴露包括每周托珠单抗、托珠单抗162 mg每两周、新潟队列中阿达木单抗40 mg每两周、化脓性汗腺炎负荷方案后阿达木单抗40 mg每周、银屑病病例系列中阿达木单抗40 mg每15天和司库奇尤单抗300 mg每30天，以及抗CD20药物警戒分析中奥法妥木单抗。
表2总结了报告给药模式和局限性，分子级细节见补充表S13。纳入的牙周研究均未评估制剂稳定性、冷链完整性、储存或处理。
（表2 报告给药途径、剂量、方案和暴露局限性的描述性总结。）
表2显示给药和暴露仅在部分研究中足够详细。该表报告了可用的途径、剂量和方案数据，未将牙周效应归因于特定途径或方案。临床意义在讨论部分单独处理。
3.5. IL-6R靶向证据
五项研究或队列家族绘制了IL-6R抑制相关的牙周结局。最一致的发现涉及牙龈炎症和BOP。在一项51例患者的前瞻性研究中，每周皮下托珠单抗三个月后GI和BOP降低，六个月后PPD降低。CAL、菌斑和牙齿数量保持不变。Kobayashi等比较了28例接受托珠单抗的患者与27例类风湿关节炎对照。八周后，BOP平均变化为?5.06 ± 1.39%对+2.61 ± 1.49%；PPD变化为?0.12 ± 0.03 mm对+0.03 ± 0.03 mm；CAL变化为?0.10 ± 0.03 mm对+0.03 ± 0.03 mm。菌斑保持稳定。血清基质金属蛋白酶-3（MMP-3）变化为?32.92 ± 15.91 ng/mL对+17.86 ± 7.37 ng/mL。相关的新潟报告描述了托珠单抗后GI、BOP、PPD和CAL的改善，并归为一个队列家族。一项横断面比较发现抗TNF治疗与托珠单抗在菌斑、PBI或牙周筛查评分方面无显著差异。一项前瞻性FDG-PET/CT研究报告六个月后牙周最大标准化摄取值（SUVmax）无显著变化；较高基线摄取与类风湿关节炎活动度较小改善相关。
3.6. TNF靶向证据
TNF靶向证据包括英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和培塞利珠单抗。根据纳入标准定义，培塞利珠单抗保留为抗原结合片段而非全长抗体。多项研究报告牙龈炎症、BOP、PPD或局部炎症介质降低。在一项16例患者前后对照研究中，阿达木单抗或英夫利西单抗与30天后牙周炎症指数和GCF IL-1β、白介素-8（IL-8）和单核细胞趋化蛋白-1降低相关。来自同一以色列中心、在不同招募期进行的两项横断面研究报告，接受英夫利西单抗治疗的患者比未接受抗TNF治疗的类风湿关节炎对照组具有更有利的牙周参数和更低的GCF肿瘤坏死因子α（TNF-α）。阿达木单抗特异性新潟报告描述了三个月后牙周炎症指数降低和血清炎症谱变化，并在更广泛的队列家族内进行映射。英夫利西单抗在六个月后将血清MMP-3从119 ± 103 ng/mL降至62.44 ± 52 ng/mL，而针对牙龈卟啉单胞菌的抗体未降低。一项横断面研究中，抗TNF使用者、非使用者、牙周炎患者和对照之间的唾液IL-1β、基质金属蛋白酶-8（MMP-8）和TNF-α谱存在差异。
发现并非一律有利。长期英夫利西单抗与更大的牙龈炎症表达相关，但无CAL恶化。一例病例报告描述了阿达木单抗后的临床改善，而一项五例患者病例系列报告在阿达木单抗治疗8-14个月后出现急性牙周炎，PPD为4-6 mm，BOP、退缩、牙槽骨吸收和牙周膜破坏。因此，TNF靶向图谱在临床、生物学和安全领域包括有利、中性、分歧和不良发现。
3.7. CD20靶向证据
CD20靶向证据主要来自利妥昔单抗研究，而奥瑞珠单抗和奥法妥木单抗主要出现在药物警戒数据中。利妥昔单抗治疗患者的GCF IL-1β浓度为1.85 ± 1.67 pg，而接受其他DMARDs的患者为10.50 ± 13.16 pg，对照组为34.12 ± 29.45 pg。临床牙周参数无显著差异。一项德国横断面研究报告甲氨蝶呤加利妥昔单抗亚组BOP为25.75 ± 19.96%，甲氨蝶呤加TNF拮抗剂亚组为43.74 ± 19.72%，PPD、附着丧失或牙周严重程度无显著差异。Coat等报告接受重复利妥昔单抗疗程的患者改良GI、PPD和附着丧失较低。平均PPD为2.06 ± 0.37 mm对2.63 ± 0.73 mm，附着丧失为2.59 ± 0.80 mm对2.90 ± 0.97 mm。两项报告评估了甲氨蝶呤加利妥昔单抗组的龈下微生物模式。德国研究识别出所选微生物的治疗相关差异。一项较大的中国研究报告所选病原体频率较低，但样本量计算、年龄标准和数值报告存在重大不一致，因此单独映射。一项芬兰队列未识别出唾液MMP-8的一致药物特异性降低。涉及奥瑞珠单抗、利妥昔单抗和奥法妥木单抗的药物警戒数据包括牙龈退缩、牙龈炎、牙周炎、脓肿、牙槽骨丧失、牙齿动度和牙齿丧失。牙龈退缩对奥瑞珠单抗产生了不成比例信号。
3.8. IL-17A靶向证据
IL-17A抑制的现有证据不足以得出牙周结论，仅包含一项五例患者病例系列。急性牙周炎在阿达木单抗治疗期间发生，之后引入司库奇尤单抗，同时进行牙周清创和全身抗生素治疗。14个月内未报告复发，但司库奇尤单抗未作为独立的初始暴露进行评估，也未前瞻性评估标准化牙周结局。因此，该报告不允许将牙周变化归因于IL-17A抑制。
3.9. 牙周和牙槽骨安全证据
三篇报告贡献了直接的牙周或牙槽骨安全证据，另一项研究描述了分歧的牙龈反应。个体观察及其主要解释局限性总结于表3。完整图表见补充表S12。
（表3 合格抗体治疗报告的牙周和牙槽骨安全信号简明映射。完整图表见补充表S12。）
表3将直接不良事件观察与治疗效果证据分开。其条目应解释为需要临床关注的安全信号，而非发生率估计或因果关系证明，因为报告缺乏对照分母，并受联合治疗、基线牙周病和自发报告局限性影响。抗CD20药物警戒研究将六例临床病例与VigiBase不成比例分析相结合。报告并发症包括退缩、牙龈炎、牙周炎、感染、脓肿形成、骨丧失、牙齿动度和牙齿丧失。临床病例中奥瑞珠单抗的发病时间范围为10天至2年，利妥昔单抗为6至12年。阿达木单抗病例系列记录了平均暴露约11个月后的急性牙周炎。所有患者接受牙周器械治疗和抗生素，一例接受引导骨再生。化脓性汗腺炎病例记录了阿达木单抗后的改善而非恶化，但缺乏标准化测量和对照。无对照研究报告了牙周不良事件的可靠发生率。因此，这些发现代表安全信号和临床观察，而非量化的治疗相关风险。
3.10. 纳入证据的批判性评估
批判性评估识别出十二项研究存在中度方法学关注，六项存在高度关注，两项存在严重关注。无来源被分类为低关注。常见局限性包括混杂处理不足、分子特异性组样本量小、暴露和联合治疗报告不完整、牙周评估异质、缺乏检查者校准以及非对照前后设计。两项存在严重关注的研究在样本描述、纳入标准、分组分配、数值结果或统计报告方面存在重大缺陷。其发现为透明度而保留，但独立于主要解释。基于病例和药物警戒证据与比较性临床研究分开分析。
4. 讨论
本范围综述绘制了21篇报告，代表20项研究或队列家族，识别出以观察性设计、小分子特异性组、可变牙周定义、不完整暴露报告和有限混杂控制为特征的异质性证据库。主要模式是牙周炎症的变化比结构性牙周支持的变化更频繁。纳入证据还显示给药途径和给药方案报告不一致，且纳入的牙周研究未评估稳定性、储存、冷链完整性和处理。
4.1. 按治疗靶点的药理学解释
IL-6R抑制（托珠单抗）显示出最一致的模式。纵向研究报告GI和BOP降低，而PPD和CAL变化较小或缺失。一项横断面比较和一项FDG-PET/CT研究对筛查和影像学结局提供了中性发现。IL-6R阻断中断膜结合和可溶性受体信号，减弱急性期反应，并可能减少下游基质降解和破骨细胞生成活性。该药效学特征为相对快速减少牙龈炎症而无可预测的附着恢复提供了生物学合理性。
TNF靶向证据更广泛但一致性较低。多项研究报告临床炎症指数或局部介质较低，而其他研究识别出稳定牙周血清学、不变唾液生物标志物或更大牙龈炎症而无额外附着丧失。单个阿达木单抗病例改善，而五例患者在阿达木单抗暴露期间出现急性牙周炎。TNF阻断可能减少细胞因子放大和血管炎症活性，但不消除生态失调生物膜或逆转已建立的结缔组织和骨损伤。分子结构、Fc相关特性、途径、间隔、组织暴露、全身适应症和联合治疗的差异可能促成了异质图谱。因此，证据不支持TNF靶向药物的类别效应或从一个分子外推至另一个。
CD20靶向发现也是混合的。利妥昔单抗在多项小型研究中与较低GCF IL-1β和有利临床发现相关。B细胞耗竭可能减少抗原呈递、自身抗体相关免疫激活和选定细胞因子通路，但也可能改变体液防御和感染易感性。记录更完善的德国研究识别出选定微生物学差异，但未证明健康相关微生物组的恢复。较大的中国报告被分类为具有严重报告关注，仅保留用于映射；其不支持靶点特异性微生物学结论。第二项具有严重关注的报告同样因组定义和数值报告不足而被排除于主要解释之外。药物警戒证据包含利妥昔单抗、奥瑞珠单抗和奥法妥木单抗暴露期间感染性和破坏性牙槽骨事件的报告。这些信号无法估计发生率或确立因果关系，不应与临床效应研究合并。
IL-17A抑制的证据不足以得出牙周结论。唯一合格报告是一项五例患者病例系列，其中司库奇尤单抗继发于阿达木单抗相关急性牙周炎，并与牙周清创和抗生素同时引入。该报告未评估司库奇尤单抗作为独立初始暴露，无法确立IL-17A抑制的牙周效应。IL-17A参与中性粒细胞募集和黏膜抗菌防御，因此抗炎获益和感染相关损害均具有生物学合理性，但两者均无法在临床上确立。
4.2. 本综述相对于既往综述的定位
本综述与早期综合存在重叠，应解释为对它们的补充。既往综述涉及宿主调节、类风湿关节炎-牙周炎关系、TNF抑制或更广泛抗风湿治疗的效果。本综述不声称个体托珠单抗、TNF靶向或利妥昔单抗发现是新增报告。其增量贡献在于将这些证据流整合到一个抗体特异性范围综述框架内。
纳入和检索覆盖差异也影响证据库。2024年抗TNF范围综述纳入类风湿关节炎和慢性牙周炎中的七项研究，并在TNF抑制剂类别内考虑依那西普。本综述排除融合蛋白和混合生物队列（当抗体特异性结果无法分离时）。相对于检索截至2023年1月或9月的综述，本图谱还包括较晚或范围不同的证据，包括Yao、Bartak和Samborska-Mazur报告。分析区别在于将临床牙周测量、生物标志物、微生物学、影像学、牙槽骨安全性、给药和治疗暴露一起映射，同时将比较性治疗证据与基于病例和药物警戒信号分开。该结构显示炎症测量比结构支持变化更频繁，安全信号无法估计发生率，且暴露报告仍不完整。表4总结了本综述与主要先前来源的关系。
（表4 本范围综述相对于既往综述和聚焦证据来源的定位。）
药物学-牙周组成部分增加了报告视角而非已证明的临床机制。纳入的牙周研究均未测量产品质量或将记录在案的处理偏差与口腔结局相关联。因此，由此产生的框架为未来研究定义了可测试变量，并未确立因果或比较性治疗效果。
4.3. 炎症控制和结构性牙周恢复
一个反复出现的发现是炎症改善与结构性牙周变化之间的分离。GI、BOP和炎症生物标志物比CAL、牙齿支持或牙槽骨结局反应更频繁。细胞因子抑制可在数周或数月内改变炎症信号，而附着获得和骨恢复需要持续生物膜控制、机械牙周治疗、有利愈合和更长观察。因此，生物标志物降低不应解释为牙周稳定性的替代指标。机制上，该模式支持区分调节牙周炎症与恢复结构性牙周支持。其未确立靶点特异性因果机制，因为基础研究在牙周治疗、全身疾病活动、合并用药、随访和混杂控制方面存在差异。
解释还受到牙周治疗、抗生素暴露、背景DMARDs和皮质类固醇、吸烟、糖尿病、菌斑控制和全身疾病活动变异性的限制。这些因素报告不完整或控制不足，可能独立改变牙周炎症和愈合。因此，观察到的变化不能完全归因于单克隆抗体暴露。
4.4. 给药、暴露和药物学背景
纳入疗法从重复静脉输注到每周、每两周或每月皮下注射不等。途径和间隔影响暴露的时间分布、治疗负担、依从性和耐受性。静脉给药提供即时全身可用性，而皮下吸收较慢，可能受注射体积、制剂、装置、部位和局部组织转运影响。牙周研究并非设计用于比较途径，其发现不支持静脉与皮下有效性结论。
暴露报告通常不足以解释累积药效学效应。确切剂量、途径、间隔、既往生物暴露、治疗中断和合并皮质类固醇或DMARD使用应一致记录。当口腔事件发生在治疗数月或数年后或重复给药后不久时，这些数据尤为重要。
单克隆抗体制剂对温度偏移、冷冻、光照、搅动和界面应力敏感。根据个体分子和制剂，这些应激源可促进聚集或颗粒形成、氧化、片段化或生物学活性丧失。因此，代表性TNF、IL-6R、CD20和IL-17A靶向疗法的当前监管产品信息规定了产品和制剂特异性冷藏、避光、禁止冷冻或摇晃以及受控配制或使用中条件。
外部风湿病学研究表明，生物药物家庭储存期间可能发生温度偏差。在一项使用验证温度记录器的多中心荷兰研究中，255例患者中仅17例（6.7%）将bDMARDs持续储存在推荐范围内；24.3%记录了低于0°C超过2个连续小时。在一项巴西前瞻性研究中，81名参与者中67名（82.7%）至少有一次温度偏移，其中12.3%出现负温度测量。这些发现确立了选定风湿病学环境中储存偏差的实际发生，但不证明给药产品降解或任何牙周后果。
牙周研究可能未捕获这些变量，因为产品运输和储存通常发生在牙科研究环境之外，而研究方案优先考虑治疗暴露和临床结局。回顾性验证需要温度记录、产品和批号识别、制剂特异性阈值以及配制或装置处理文档。即使记录了偏差，归因需要确认产品质量或递送暴露发生变化。
纳入的牙周研究均未记录产品质量偏差或分析评估给予患者的材料。因此，观察到的GI、BOP、PPD、CAL、感染、骨支持、动度或牙齿丧失的任何变化均不能归因于药物不稳定。本综述的贡献是假设生成的。降低递送活性的偏差理论上可削弱全身炎症控制，而聚集体或颗粒形成理论上可改变免疫原性、暴露或耐受性。这些机制在牙周人群中仍未测试，不支持导致附着丧失、骨丧失或牙齿丧失的因果通路。
潜在关系按治疗靶点总结于表5。稳定性仍由个体分子、制剂、展示形式、容器密闭系统和处理历史决定，而非治疗靶点。
（表5 产品和制剂特异性稳定性及处理责任对牙周和牙槽骨结局领域的初步假设生成映射。）
解释性免责声明。表5是基于选定的、非系统识别的外部药物文献和代表性监管产品信息构建的初步机制性和假设生成框架。它不受21篇纳入报告的直接临床证据支持，不应解释为产品不稳定导致或改变任何牙周结局的证据。稳定性和处理要求是制剂和产品特异性的，而非针对TNF、IL-6R、CD20或IL-17A疗法的内在属性
