《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：TET2-SLC7A1 axis regulates the proliferation, migration, and oxidative stress of vascular smooth muscle cells by NRF2 signaling in hypertension
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•TET2 敲低与血管平滑肌细胞（VSMCs）及高血压大鼠中 SLC7A1 表达降低相关。•SLC7A1 在体外调节 VSMC 增殖、迁移和氧化应激。•TET2-SLC7A1 轴对 VSMCs 的影响与 NRF2 信号通路有关。引言高血压被认为是首要的可预防死因。尽管治疗取得
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TET2 敲低与血管平滑肌细胞（VSMCs）及高血压大鼠中 SLC7A1 表达降低相关。
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SLC7A1 在体外调节 VSMC 增殖、迁移和氧化应激。
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TET2-SLC7A1 轴对 VSMCs 的影响与 NRF2 信号通路有关。
引言
高血压被认为是首要的可预防死因。尽管治疗取得了重大进展，但高血压的患病率仍在持续攀升，这归因于持续存在的挑战，包括不健康的生活方式、庞大的心血管疾病（CVD）风险人群以及加速的人口老龄化。全球估计有 12.9 亿人受高血压影响 [1]。高血压靶器官损害是无症状的心血管和肾脏疾病的生物标志物 [2]。尽管认知度、治疗和控制策略随着时间的推移有所改善，但这些策略的应用率仍然相对较低，特别是在年轻和中年成年人中 [3]。
高血压的发病机制集中在三个核心过程：血管细胞外基质重塑、生长因子和细胞因子分泌失调，以及对血浆中循环因子的血管敏感性增加 [4]。在血管损伤、结构重塑或血流动力学应激条件下，血管平滑肌细胞（VSMCs）从分化的收缩表型转变为去分化的合成表型，其特征是增殖、迁移和基质分泌功能增强 [5]。分析这些表型转变及其相关的蛋白特征可以为了解高血压的进展提供见解。例如，收缩标志物（如 SMA 和 SM22α）在静止细胞中强烈表达，但在表型转换后显著下调 [6]。同样，III 型胶原 α1 (Col3a1) 是血管纤维化的有力指标 [7]。
大量研究已确立 DNA 甲基化是控制基因表达的核心机制。TET2 作为 VSMC 可塑性的调节因子，通过基因启动子的动态甲基化控制表型转换 [8], [9], [10], [11], [12]。因此，TET2 在收缩型 VSMCs 中大量表达，但在表型转换为合成状态时表达迅速下降。TET2 沉默降低收缩基因表达，而强制过表达则维持静止表型。相反，TET2 缺失导致去分化标志物增加，并以剂量依赖的方式驱动血管重塑和炎症 [9], [10]。除了 VSMCs 外，TET2 还已知能保护内皮细胞免受损伤并抑制炎症信号 [11]。然而，这些保护功能背后的下游靶标和机制仍定义不清。
SLC7A1 对多种信号作出反应，包括血管紧张素 II、性激素、炎症细胞因子、多种营养物质和氨基酸缺乏 [13]。SLC7A1 在氨基酸摄取和交换中的功能至关重要，它调控血浆 L-精氨酸及其代谢物的水平，促进一氧化氮合成。从而直接将代谢通量与心血管功能及高血压发病机制联系起来 [14]。
证据表明 SLC7A1 对一氧化氮（NO）的生物合成产生影响，并可能代表心血管疾病背景下操纵氨基酸摄取和分布的治疗靶点 [15], [16]。SLC7A1 对高血压的影响似乎主要通过 NO 的产生介导。然而，TET2 介导的 SLC7A1 调控及其在高血压期间血管重塑中的潜在作用尚未得到研究。
本研究旨在探讨 TET2 对高血压血管重塑中 SLC7A1 的调控，为高血压特异性诊断生物标志物和靶向治疗提供理论基础。
章节摘要
大鼠模型的建立
18 周龄雄性 Wistar-Kyoto (WKY) 大鼠、自发性高血压大鼠 (SHR)、26 周龄雄性野生型 (WT) 小鼠和 Tet2 基因敲除 (KO) 小鼠购自道可医疗科技有限公司（中国广东）。在特定无病原体 (SPF) 条件下适应一周，维持在 20 ± 2 °C，湿度 50 ± 15%，12 小时光/暗循环。大鼠按体重随机分配至实验组（n = 每组 5 只）。收缩压和舒张压
TET2 敲低抑制了 SLC7A1 的表达
为了研究 TET2 对 SLC7A1 表达的调控作用，我们最初采用了蛋白组学测序结合生物信息学分析。对对照 (Tet2-NC) 细胞群体 (2–2-51, 2–2-90) 和 sh-Tet2 细胞群体 (2–2-82, 2–2-75, 2–2-90) 进行了蛋白组学分析，以鉴定差异表达蛋白 (DEPs)（图 1a）。火山图显示 TET2 差异表达，共鉴定出 5809 个 DEPs，其中 4913 个被认为是可靠的。在这些 DEPs 中，163 个显示显著差异
讨论
人们普遍认为高血压的病理生理学与表观遗传学密切相关。已知表观遗传机制通过控制 VSMC 表型转换和下游基因表达从根本上塑造高血压 [17], [18], [19], [20]。Mangum 等人报告称，与高血压相关的长期人类 DNA 变异与 VSMC 可塑性的调控有关 [19]。在这些调控机制中，TET2 介导的修饰对于血管
结论
在本研究中，生物信息学分析表明 SLC7A1 是 TET2 的候选下游调控靶点。体内/体外实验证实，高血压和 Tet2 敲除模型来源的 VSMC 和血管组织中 SLC7A1 表达降低。此外，PDGF-BB 被证明下调 TET2 和 SLC7A1 表达，从而促进 VSMC 增殖和迁移。此外，TET2/SLC7A1 轴被证明调节 VSMC 增殖、迁移和氧化
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CRediT 作者贡献声明
张琼 (Qiong Zhang)：写作 – 初稿，可视化，软件，资源，方法论，调查，资金获取，正式分析，数据管理，概念化。青欣然 (Xinran Qing)：写作 – 初稿，验证，软件，方法论，调查，正式分析，数据管理。葛子汐 (Zixi Ge)：写作 – 初稿，可视化，验证，监督，方法论，正式分析，数据管理。何文联 (Wenlian He)：写作 – 初稿，软件，方法论，调查，正式
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动物研究获得了中道医疗科技有限公司动物伦理委员会的批准（IACUC-DK-2025-09-04-01，批准日期：2025 年 9 月 4 日）。本研究符合当地立法和机构要求。本研究不包括人类研究。
写作过程中生成式人工智能及人工智能辅助技术的声明
作者确认在创作本手稿过程中未使用生成式人工智能工具。
资金资助
本研究由 上海市卫生健康委员会（项目编号 202140493）和 上海市奉贤区科学技术委员会（项目编号 20221304）资助。此外，还获得了 上海市奉贤区中心医院人才引进与研究启动基金（项目编号 2025）的支持。
利益冲突声明
作者声明他们不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本论文报告的工作。
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