CD24与EDN1相互作用，激活NFκB信号通路，从而推动三阴性乳腺癌肿瘤的进展并增强对紫杉醇的耐药性

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：CD24 interacts with EDN1 to activate NFκB signaling driving triple-negative breast cancer tumor progression and paclitaxel resistance

　　

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  CD24在多西他赛（PTX）耐药的乳腺癌中过度表达，并预示预后较差。
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  抑制CD24表达可以抑制癌细胞的增殖、迁移、侵袭能力以及PTX耐药性，同时促进细胞凋亡。
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  NF-κB通路介导了CD24-EDN1轴的促肿瘤作用和PTX耐药性。
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  抑制CD24表达可以延缓三阴性乳腺癌（TNBC）的进展并提高PTX的治疗效果。

引言

全球女性癌症相关残疾和死亡的主要原因之一是乳腺癌（BC）。该疾病的长期预后仍然很差，近年来其发病率逐渐上升。乳腺癌通常具有侵袭性，可能在晚期才被发现，通常需要多模式治疗[1],[2]。根据相关研究，大约30%的乳腺癌患者在初次化疗后会出现耐药性。经过多个化疗周期后，耐药率会上升到50%以上[3]。多西他赛（PTX）被广泛用作乳腺癌治疗的关键化疗药物，也是三阴性乳腺癌（TNBC）的一线治疗药物。然而，由于各种信号通路失衡、某些基因突变以及表观遗传控制的紊乱，乳腺癌对PTX产生了耐药性，这严重限制了其临床效果[4]。因此，深入分析PTX耐药性的分子机制对于开发新的联合治疗策略和改善患者预后非常重要。

CD24是一种高度糖基化的细胞表面蛋白，通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞膜上。它作为唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）的内源性配体，在多种病理条件下被认为是一种关键的炎症反应抑制剂[5],[6]。由于CD24在多种肿瘤细胞中广泛表达，其血液水平升高可以作为一个新的预后指标和早期检测癌症的生物标志物[7],[8]。多项研究表明，高水平的CD24表达可能是一个不良预后指标，与多种癌症的化疗耐药性显著相关[9]。例如，在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，RNA测序和蛋白质分析显示，顺铂耐药肿瘤中的CD24表达显著高于敏感肿瘤，其过度表达被认为与耐药表型密切相关[10]。为了激活ERK通路并加速食管鳞状细胞癌的发展和化疗耐药性的产生，CD24与GIT2竞争与Arf6的结合[11]。在肝细胞癌中，CD24的过度表达通过诱导自噬增强了选择性雄激素受体拮抗剂（SAR）（SAR）的耐药性[12]。总体而言，这些证据表明CD24在许多癌症类型和药物环境中都是耐药性的驱动因素。然而，目前尚不清楚CD24是否也参与了乳腺癌的PTX耐药性，尤其是在TNBC中。

内皮素-1（EDN1）是由血管内皮细胞和活化的星形胶质细胞分泌的神经毒素之一[13]。作为一种多功能细胞因子，EDN1通过激活其受体EDNRA参与调节血管生成、细胞增殖和抑制细胞凋亡[14],[15]。此外，EDN1在癌症进展中起着多种作用，其表达会受到各种肿瘤微环境因素（包括缺氧、生长因子和细胞因子）的调控[16],[17]。EDN1还参与介导肿瘤对化疗药物的耐药性，进一步加剧恶性肿瘤的进展[18]。阻断EDN1通路可以抑制上皮-间充质转化（EMT），从而降低肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，并提高其对吉西他滨的敏感性[19]。EDN1在胃癌（GC）中过度表达，miR-648通过下调EDN1可以增加GC细胞系对5-FU的化疗敏感性[20]。EDN1在乳腺癌进展和PTX化疗耐药性中的具体机制仍需进一步研究，尤其是在TNBC中。

我们的生物信息学研究表明，PTX耐药乳腺癌组织中CD24水平的升高与预后不良相关。此外，蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络预测表明CD24与EDN1之间存在潜在的相互作用。鉴于这两种分子在多种癌症中的耐药性作用，这一发现特别值得关注。虽然CD24和EDN1各自都被认为与药物耐药性有关，但它们是否通过直接相互作用共同促进了乳腺癌的PTX耐药性仍完全不清楚。为了解决这个问题，我们首先检测了多种乳腺癌细胞系中的CD24表达情况。值得注意的是，TNBC细胞系MDA-MB-231在所有测试的细胞系中表现出最高的CD24表达水平。基于这些观察，我们提出了一个新的假设：CD24可能与EDN1相互作用，从而调节重要的信号通路，进而促进TNBC的生长和PTX耐药性。通过使用MDA-MB-231及其PTX耐药衍生物进行系统的体外和体内研究，本研究旨在验证我们的假设，并为对抗TNBC的化疗耐药性提供新的见解和潜在的治疗靶点。

部分摘录

细胞培养和处理

人类乳腺癌细胞系（MCF-7、BT549、HCC1806、HCC1937、SUM159、MDA-MB-231）在含有10%胎牛血清（10,099,141，Gibco，美国）和1%青霉素-链霉素的DMEM培养基中培养，培养条件为37°C和5%二氧化碳（CO₂）。MCF10A细胞系则在含有5%马血清、氢化可的松、胰岛素、表皮生长因子（EGF）和1%青霉素-链霉素的DMEM/Ham's F12培养基（iCell-0005，Icell，中国）中培养，培养条件同样为37°C和5%二氧化碳（CO₂）。

如前所述[21],[22]，MDA-MB-231对PTX具有耐药性

CD24在PTX耐药的乳腺癌中显著过度表达，并预示乳腺癌患者的预后较差

为了系统地筛选与PTX耐药性相关的潜在关键基因，我们首先对公开获得的PTX耐药和敏感乳腺癌样本进行了转录组分析。火山图分析显示两组之间的基因表达谱存在显著差异（图1A）。热图进一步直观地显示了耐药组和敏感组之间差异表达的基因（图1B）。通过交叉分析这些差异表达的基因

讨论

乳腺癌的进展和转移是一个复杂的多步骤过程，涉及多个生物学事件，包括肿瘤细胞增殖、上皮-间充质转化（EMT）、血管生成和远处器官植入[26],[27],[28]。在这个过程中，化疗耐药性的出现已成为临床治疗的主要障碍[29],[30]。其中，TNBC是最恶性的乳腺癌亚型，其特征是高侵袭性、高转移潜力、易复发和预后较差。

参与同意

不适用。

发表同意

不适用。

伦理审批

所有实验程序和动物处理均得到了湖南省中医药学院的动物护理和使用委员会的批准，符合美国国立卫生研究院关于实验动物护理和使用的指南，涉及实验动物的研究遵循ARRIVE指南。

作者贡献

Y.D.和H.C.：构思、设计实验、撰写（Y.D.）、编辑（H.C.）并对手稿进行评论。J.T.、L.Z.和J.L.：数据收集与分析、问题检查与审核。所有作者都对手稿的内容负责并同意提交。他们仔细审查了所有结果，并一致同意最终版本的手稿。

资助

本工作得到了湖南省乳腺与甲状腺疾病预防临床研究中心（2018SK4001）、湖南省教育厅重点科学研究项目（24A0290）以及湖南省自然科学基金区域联合项目（2025JJ70127）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

图形摘要由Figdraw制作。

邓颖成|田俊杰|张丽君|罗洁|曹红