综述：胶质母细胞瘤中替莫唑胺耐药性：多维网络、核心信号枢纽与靶向治疗策略

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》：Temozolomide resistance in glioblastoma: Multidimensional networks, core signaling hubs, and targeted therapeutic strategies

　　# 摘要胶质母细胞瘤（GBM）是成人中枢神经系统中侵袭性最强的原发性恶性肿瘤，临床预后极差。替莫唑胺（TMZ）作为GBM的一线化疗药物，由于肿瘤细胞产生耐药性而面临关键治疗瓶颈。GBM的发病机制由遗传学、表观遗传学和肿瘤微环境等多种因素共同驱动。O?-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）介导的DNA烷基化损伤修复是GBM中TMZ耐药的核心分子机制。除这一经典通路外，胶质瘤干细胞（GSCs）干性维持、自噬的双向调控、重塑氧化还原稳态的代谢重编程以及肿瘤微环境中的多细胞相互作用也参与耐药性的产生。信号转导与转录激活因子3（STAT3）、5'-AMP激活蛋白激酶（AMPK）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等核心分子相互交互，形成复杂的信号网络，调节耐药性的发生。本综述系统阐述了调控GBM发病和TMZ耐药的调控网络，解析了不同耐药机制的信号级联通路及核心信号轴之间的交叉调控作用，并确定了每种耐药表型的关键调控分子和可成药靶点。旨在为新兴治疗策略的开发提供理论基础和创新见解，包括靶向治疗、免疫调节、联合治疗和纳米药物递送，从而推动多靶点和个体化精准医疗模式的建立，为突破GBM化疗耐药瓶颈、改善患者生存预后奠定基础。# 引言胶质母细胞瘤（GBM）是成人中枢神经系统中发生的最具侵袭性的原发癌，区域发病率为每10万人0.59～5例[1]。根据世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类标准，胶质瘤被分为CNS WHO 1～4级。根据最新的2021年WHO CNS5标准，GBM（CNS WHO 4级）仅包括异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型弥漫性星形细胞肿瘤。具有IDH突变的病变，即使具备高度恶性组织学特征，也被定义为星形细胞瘤，IDH突变型（CNS WHO 2级、3级或4级），而非GBM[2]。GBM被归类为IV级，原因在于其高度侵袭性生长和极差的临床预后。尽管当前采用手术切除、放疗和辅助化疗等多模式联合治疗，GBM患者的中位总生存期仅为约18个月，5年生存率不足5%[3]。高复发率和显著化疗耐药已成为限制疗效的主要障碍。因此，阐明GBM的发病机制并逆转以替莫唑胺（TMZ）为代表的化疗耐药已成为亟待解决的临床难题。胶质瘤的发病机制复杂，由遗传学、表观遗传学和肿瘤微环境等多种因素共同驱动。常见发病机制包括IDH、表皮生长因子受体（EGFR）和肿瘤蛋白p53（TP53）等基因突变，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等信号通路的异常激活，自噬功能障碍[4]，胶质瘤干细胞（GSCs）的维持[5]，代谢重编程以及免疫抑制性肿瘤微环境的形成[6]。这些因素相互作用，驱动肿瘤进展并诱导治疗耐药，尤其是化疗耐药。由于GBM具有高度侵袭性和边界不清的特点，肿瘤难以完全切除，术后易出现进展或复发。目前，手术切除是治疗的主要手段，辅以放疗和化疗。研究表明，同步放化疗与单纯放疗相比可显著延长患者生存期[7]。TMZ是FDA批准的首个GBM一线化疗药物，具有很强的脂溶性，能够穿透血脑屏障（BBB）。它通过鸟嘌呤的N?/O?位和腺嘌呤的N3位烷基化DNA来发挥细胞毒性作用[8]。然而，胶质瘤中TMZ耐药问题日益突出。其核心机制涉及O?-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT），该酶可通过修复TMZ诱导的DNA烷基化损伤来抵抗药物作用。MGMT的表达水平和亚细胞定位对耐药性具有重要影响[9]。此外，近期研究发现，信号通路的异常调控、GSCs的维持、肿瘤微环境的变化、代谢重编程以及细胞自噬在TMZ耐药中也发挥重要作用[10]，[11]。本综述系统讨论了GBM发病机制及耐药相关通路的调控模式，分析了MGMT介导的DNA修复、GSCs干性维持和自噬功能异常等机制在TMZ耐药中的作用途径，总结了STAT3、AMPK和PI3K/AKT/mTOR等核心信号轴在耐药机制中的交叉调控效应，并重点关注突破耐药瓶颈的新兴治疗策略，包括靶向治疗、免疫调节、联合治疗和纳米药物递送平台。旨在为精准治疗提供理论基础和创新思路。# 章节片段## GBM发病机制概述为深入理解TMZ耐药，我们首先需要系统阐述GBM的基本发病机制，该机制由遗传学、表观遗传学、信号传导、细胞及微环境因素协同驱动。本章按照从内部分子原因到细胞表型再到外部微环境影响的逻辑顺序展开。我们从遗传学和表观遗传学改变作为起始因素入手，继而阐述异常信号通路如何传导## TMZ的作用机制与耐药机制在充分了解GBM复杂发病机制的基础上，我们可将注意力转向核心化疗药物TMZ。TMZ是当前GBM一线治疗方案中的核心化疗药物。其口服给药、高生物利用度以及能够穿透BBB等优势，使其被广泛用于GBM术后的辅助治疗。然而，其疗效受到多种耐药机制的限制，尤其是MGMT介导的DNA修复。深入## mTOR/PI3K通路抑制剂mTOR抑制剂是一类抑制mTOR通路的药物。在临床上，主要用于免疫抑制及各种恶性肿瘤的治疗。迄今为止，已开发出三代mTOR靶向治疗药物。其中许多药物正在进行临床试验，以评估其对多种肿瘤（包括髓母细胞瘤[210]）的抗肿瘤疗效。含TMZ的联合方案可适度改善GBM患者的肿瘤应答，但未能## 总结与展望作为中枢神经系统中最具侵袭性的恶性肿瘤之一，GBM的高复发率和化疗耐药严重限制了现有治疗策略的疗效。本综述系统总结了GBM中TMZ耐药的多维度机制，包括遗传学和表观遗传学调控、关键信号通路异常、GSCs干性维持、自噬功能障碍、重塑氧化还原稳态的代谢重编程以及## CRediT作者贡献声明**秦英：** 论文撰写–审阅与编辑，论文撰写–初稿，可视化，概念构思。**赵宇帆：** 论文撰写–审阅与编辑，论文撰写–初稿，概念构思。**李博文：** 论文撰写–审阅与编辑。**朱柯文靖：** 论文撰写–审阅与编辑。**江统超：** 论文撰写–审阅与编辑。**李楠：** 论文撰写–审阅与编辑。**江统翠：** 论文撰写–审阅与编辑，监督指导，项目管理，概念构思。## 利益冲突声明作者声明他们不存在已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。## 致谢本研究由安徽医科大学基础与临床合作研究促进项目资助（编号：2023xkjT012）。---秦英 | 赵宇帆 | 李博文 | 朱柯文靖 | 江统超 | 李楠 | 江统翠安徽医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系，中国合肥