《2019年全球疾病负担》报告指出，精神分裂症患病人数从1990年的1420万例增至2019年的2360万例，对精神障碍相关的伤残调整生命年贡献不成比例地大（1,2）。精神分裂症包括阳性症状、阴性症状和认知障碍；阴性症状和认知缺陷尤其顽固，与功能不良和生活质量下降密切相关（3, 4, 5）。尽管抗精神病药物仍是治疗的主要手段，但其治疗效果主要限于阳性症状，对阴性症状的疗效始终有限（6,7）。这一持续存在的治疗缺口推动了越来越多旨在开发有效非药物干预以补充现有治疗的研究工作，特别是针对高度致残且治疗抵抗的阴性症状领域。
经颅直流电刺激（tDCS）和高精度经颅直流电刺激（HD-tDCS）可调节皮质兴奋性和网络重组。与传统tDCS相比，HD-tDCS传递的电场更为聚焦，可能产生更持久的后效应（8）。左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）的阳极刺激因其在治疗精神分裂症阴性症状方面的潜力而备受关注（9,10）。既往研究报告双侧或单侧DLPFC刺激后阴性症状显著减少（11,12）。近期HD-tDCS研究显示阴性症状减少及默认模式网络连通性改变，但这些变化与神经生理指标并无直接相关（13）。相比之下，其他研究主要报告阳性症状和认知功能的改善，而阴性症状未获得类似的益处（14, 15, 16, 17）。这些异质性结果凸显了明确机制及确定治疗诱导变化的候选神经生理特征的必要性。
大脑维持着精细调节的兴奋-抑制（E/I）平衡，这主要由兴奋性谷氨酸能锥体神经元和抑制性γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元之间的动态相互作用所调控（18,19）。兴奋性信号促进神经元激活，而抑制性信号通过调节神经元选择性来确保神经编码的保真度（20,21）。这一脆弱的稳态状态被破坏与精神分裂症的病理生理学和精神病性症状的表现始终相关（22, 23, 24, 25, 26）。因此，恢复E/I平衡越来越多地被视为缓解精神分裂症症状的有前景的治疗靶点。为在体内研究这些功能障碍，经颅磁刺激联合脑电图（TMS-EEG）已成为一种强大的无创方法（27,28）。通过向特定区域（如背外侧前额叶皮层，DLPFC）传递聚焦磁脉冲，并以毫秒精度记录时间锁定的脑电图响应（29），该技术可直接读出皮质兴奋性、抑制和环路水平的反应性。所得到的TMS诱发电位（TEPs）包含可重复的组成部分（例如P30、N45、P60、N100和P180）（30），这些成分作为E/I动态的敏感指标（31）。不断积累的TMS-EEG证据已证实精神分裂症患者存在显著的皮质E/I失衡，表现为各种TEP阶段的异常神经生理反应性和受损的抑制控制（21,32,33）。关键的是，药理学和生理学证据表明这些成分反映不同的神经化学通路：具体而言，N45主要与GABA_A受体介导的抑制相关，而N100被认为是GABA_B受体介导的抑制性神经传递的可靠指标（34）。相比之下，P60被认为反映谷氨酸能兴奋性活动（35）。这种方法学优势使TMS-EEG成为在精神科研究中开发可靠的、机制导向的神经生理特征以表征神经可塑性变化和治疗效果的有力方法（36），包括精神分裂症研究（37）。
本研究旨在确定HD-tDCS是否能通过恢复E/I平衡来缓解精神分裂症的阴性症状，并确定该效应的特征标志。我们采用分阶段多模态设计，追求两个目标：(1) 确定由TMS-EEG衍生的皮质E/I失衡指标及其与精神分裂症症状的关联；(2) 在双盲随机试验中评估HD-tDCS的治疗效果和潜在的神经生理机制。我们首先横断面表征DLPFC的神经生理学特征，以建立区分患者与健康对照（HC）的鉴别性标志，假设患者在前额叶环路内表现出与症状严重程度相关的异常E/I谱。在此基础上，我们实施了纵向干预，对DLPFC施加阳极HD-tDCS。该设计使我们能够在刺激前后表征DLPFC相关通路内的可塑性变化，从而直接评估治疗效果。我们假设HD-tDCS将正常化已确定的标志，且正常化程度预计与症状减少幅度一致。值得注意的是，这项机制研究首次利用这一创新的多模态框架，全面表征了HD-tDCS在精神分裂症中诱导的功能性脑网络跨度的可塑性变化。
