基于胸主动脉钙化的列线图预测乳腺癌患者早期心肌损伤的开发与验证

《Journal of Cardiovascular Development and Disease》：Development and Validation of a Thoracic Aortic Calcification-Based Nomogram for Early Myocardial Injury in Breast Cancer Patients

　　

早期识别具有治疗相关心肌损伤风险的乳腺癌患者有助于个体化心血管监测。这项回顾性研究纳入了2014年1月至2021年12月在中山大学孙逸仙纪念医院接受治疗的551例患者。所有患者均有胸部计算机断层扫描（CT）数据，并至少进行了三次高敏心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）测量。早期心肌损伤定义为治疗后6个月内hs-cTnT > 14 ng/L。患者被随机分为训练队列（n = 366）和验证队列（n = 185）。使用单变量Cox回归和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归确定候选预测因子，随后采用多变量Cox模型构建列线图。基线hs-cTnT、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、胸主动脉钙化（TAC）评分和抗人表皮生长因子受体2（HER2）治疗被保留为独立预测因子。在验证队列中，列线图表现出良好的区分能力，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.901，一致性指数（C-index）为0.882。校准曲线显示预测风险与观察风险之间具有良好一致性。决策曲线分析提示其临床实用性，风险分层在两个队列中均识别出不同的风险组（p < 0.001）。该基于胸主动脉钙化的列线图可能有助于识别抗癌治疗后早期心肌损伤高风险患者。

论文解读

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，治疗策略的进步显著改善了患者生存，但癌症治疗相关心血管毒性（CTR-CVT）已成为影响乳腺癌患者预后的重要问题。心肌损伤是CTR-CVT的早期表现，表现为治疗过程中或治疗后心肌肌钙蛋白水平升高。高敏心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）能够灵敏地检出亚临床心肌损伤，为早期风险分层提供了可及的生物标志物。然而，如何更精准地识别高风险患者仍是挑战。血管钙化是亚临床动脉粥样硬化与心血管脆弱性的影像学标志，可在乳腺癌患者治疗前的胸部计算机断层扫描（CT）中常规观察到，但将血管钙化纳入心肌损伤风险预测模型的证据仍有限。因此，研究人员开展了一项回顾性研究，旨在识别乳腺癌治疗后6个月内心肌损伤的预测因子，并开发与验证一种以胸主动脉钙化（TAC）为基础的列线图。该研究发表于《Journal of Cardiovascular Development and Disease》。

该研究为单中心回顾性队列研究，样本来源为2014年1月至2021年12月在中山大学孙逸仙纪念医院接受治疗的551例乳腺癌患者，按2:1随机分为训练队列（n = 366）和内部验证队列（n = 185）。主要技术方法包括：应用胸部CT视觉评分法评估冠状动脉钙化（CAC）和TAC；通过单变量Cox回归和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归筛选候选预测因子；采用多变量Cox比例风险模型构建列线图；通过时间依赖性受试者工作特征曲线下面积（AUC）、一致性指数（C-index）、校准曲线、决策曲线分析（DCA）及Kaplan-Meier曲线评估模型的区分度、校准度和临床效用；并采用1000次bootstrap重采样进行内部验证与乐观度校正。

研究结果部分如下：

3.1 训练队列和内部验证队列的基线特征
通过比较心肌损伤组与非心肌损伤组的基线特征，研究人员发现在训练队列中，发生心肌损伤的患者年龄更大（52.31 ± 14.12岁 vs 48.64 ± 9.44岁，p = 0.027），绝经后比例更高，细胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA 21-1）和hs-cTnT水平更高，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A-I（ApoA-I）水平更低（均p < 0.05），接受抗人表皮生长因子受体2（HER2）治疗的比例更高（p = 0.001），且CAC和TAC评分分布更严重（均p < 0.001）。在验证队列中，心肌损伤组患者呈现更高的hs-cTnT和更低的HDL-C，CAC与TAC评分分布也存在显著差异（均p < 0.001）。

3.2 训练队列中的预测因子筛选与多变量Cox分析
通过单变量Cox回归分析识别出12个与6个月心肌损伤相关的候选变量，再经LASSO Cox回归进一步筛选，最终多变量Cox比例风险模型确认基线hs-cTnT、HDL-C、TAC评分和抗HER2治疗为独立预测因子。其中，较高的基线hs-cTnT、较高的TAC评分以及使用抗HER2治疗与心肌损伤风险增加相关，而较高的HDL-C水平与风险降低相关。

3.3 6个月心肌损伤风险列线图的构建
基于上述四个独立预测因子构建列线图。每个预测因子按其在模型中的贡献被赋予相应分值，各分值相加得到总分，并通过总分映射至乳腺癌治疗后6个月内心肌损伤的预测概率。总分越高，预测风险越高。

3.4 预后模型的性能评价
通过受试者工作特征曲线评估区分度，结果显示训练队列中的AUC为0.810（95% CI，0.725–0.886），验证队列中为0.901（95% CI，0.817–0.960）；相应C-index分别为0.804和0.882。校准曲线显示预测概率与观察概率在训练和验证队列中均具有良好一致性。DCA显示，在临床相关的阈值概率范围内，列线图的净获益优于“全部治疗”或“不治疗”策略，提示模型具有临床实用性。按列线图总分划分的高风险组与低风险组在训练队列和验证队列中的心肌损伤无事件生存率均存在显著差异（log-rank p < 0.001），表明模型能够有效进行风险分层。

讨论部分总结：该研究首次将血管钙化与临床及治疗相关因素整合用于预测乳腺癌患者早期心肌损伤。TAC评分可能反映比冠状动脉钙化更广泛的系统性动脉钙化表型，在女性乳腺癌患者中具有补充预后信息的作用。基线hs-cTnT可反映治疗前心肌易损性；低HDL-C提示不良的基线心脏代谢状态；抗HER2治疗通过干扰ErbB介导的心脏保护通路而增加心肌损伤风险。该列线图将常规可获得的临床、实验室、影像及治疗变量整合为个体化风险估计，可能有助于风险适应性监测和医疗资源分配。然而，研究为单中心回顾性设计、仅进行内部验证、样本量和事件数有限（61例），且hs-cTnT检测时点未标准化，仍存在选择偏倚和残余混杂的可能。该列线图应作为风险分层和决策支持工具，而非直接干预的触发因素，未来需在独立多中心队列中进行外部验证，并开展前瞻性研究评估其临床影响。

研究结论部分翻译：研究人员开发并内部验证了一种可估计乳腺癌治疗后6个月内心肌损伤风险的列线图。该模型纳入四个临床可获得的预测因子：基线hs-cTnT水平、HDL-C水平、TAC评分和抗HER2治疗。该列线图显示出良好的预测性能，可能支持接受抗癌治疗的乳腺癌患者进行基于生物标志物定义的心肌损伤的个体化风险分层和心血管监测。