《Bioorganic Chemistry》：FABPs-mediated lipid signaling pathways in tumor reprogramming: bidirectional crosstalk with the immune microenvironment
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摘要脂肪酸结合蛋白（FABPs）是一类胞质脂质伴侣蛋白，参与调控细胞内脂肪酸转运与代谢稳态。越来越多的证据表明，FABPs 是肿瘤代谢重编程的关键驱动因素。在更为广泛的肿瘤微环境（TME）中，尤其是其免疫组分——肿瘤免疫微环境（TIME），FABP 各亚型通过协调脂质的摄取、
摘要
脂肪酸结合蛋白（FABPs）是一类胞质脂质伴侣蛋白，参与调控细胞内脂肪酸转运与代谢稳态。越来越多的证据表明，FABPs 是肿瘤代谢重编程的关键驱动因素。在更为广泛的肿瘤微环境（TME）中，尤其是其免疫组分——肿瘤免疫微环境（TIME），FABP 各亚型通过协调脂质的摄取、合成、氧化和储存，从而支持肿瘤生长和转移进展。除肿瘤细胞外，FABP 依赖的脂质重塑通过调节脂质可用性和氧化还原平衡，塑造免疫细胞功能及肿瘤-免疫互作。反过来，肿瘤微环境信号——包括脂肪细胞来源的脂质、肥胖相关脂肪酸、巨噬细胞极化信号以及免疫检查点信号——也可调控 FABP 的表达，并重新分配肿瘤细胞与免疫细胞之间的脂质代谢程序。鉴于其在脂质代谢网络中的核心功能，FABPs 代表了极具前景的治疗靶点。与以往以 FABP4 为中心综述不同，本综述重点强调多亚型 FABP 介导的肿瘤与免疫细胞区室间的脂质代谢互作，突出 TME 的双向调控、免疫细胞功能障碍以及治疗反应性。
引言
脂肪酸结合蛋白（FABPs）是一类低分子量胞内脂质伴侣蛋白，调控脂肪酸的摄取、运输和代谢信号传导。尽管最初被认为仅是组织特异性脂质配体载体，但不断积累的证据表明，FABPs 实际上是脂质代谢网络的关键协调者 [1]。人 FABP 家族至少包含12种亚型，其中多种与代谢性疾病和癌症进展密切相关 [2]。例如，FABP1 参与肝脂质蓄积和非酒精性脂肪性肝炎 [3]，而 FABP5 则与肿瘤增殖、侵袭及微环境重塑有关 [4]。这些发现表明，FABPs 不仅是被动的脂质运输蛋白，还主动塑造与肿瘤发生相关的代谢和信号通路。
代谢重编程，特别是脂质代谢重塑，现已被认为是肿瘤免疫微环境（TIME）的一个基本特征 [5]、[6]、[7]。在本综述中，我们使用"TME"指代更广泛的肿瘤生态系统，包括肿瘤细胞、基质细胞、细胞外基质成分、血管、代谢物及浸润的免疫细胞。我们使用"TIME"更具体地描述 TME 中与免疫相关的组分，包括肿瘤浸润免疫细胞、免疫检查点、细胞因子、炎症介质以及免疫抑制或免疫激活的相互作用。肿瘤细胞和基质成分——包括免疫细胞、成纤维细胞和内皮细胞——通过增强脂质摄取、从头合成、储存和脂肪酸氧化来适应能量和生物合成的需求 [5]、[7]、[8]、[9]。此类代谢适应不仅支持肿瘤生长，还调节 TIME 内的细胞间通讯 [2]。越来越多的证据表明，肿瘤免疫微环境中的免疫细胞发生脂质代谢重编程，影响其极化状态、效应功能和免疫检查点响应性。
在此背景下，FABPs 作为将脂质代谢与肿瘤进展及免疫调节联系起来的核心调节因子而凸显 [1]、[2]。通过控制胞内脂质转运和氧化还原平衡，FABPs 协调肿瘤细胞和基质细胞的代谢可塑性 [10]。FABP 表达失调与肿瘤侵袭性、治疗耐药性以及化疗、靶向治疗和免疫治疗反应性改变有关 [1]、[11]、[12]。此外，针对 FABP 的小分子抑制剂的前临床研究表明了其潜在的转化价值 [13]。
本综述旨在填补以 FABP 为核心的肿瘤生物学与肿瘤免疫代谢之间的空白，重点关注 FABP 亚型如何在 TIME 中重塑并被免疫细胞代谢程序所重塑。理解 FABPs 在肿瘤代谢和免疫调节中的整合作用，可能为基于代谢的癌症干预提供新的机会。
各章节摘要
FABPs 的结构与功能多样性
FABPs 是由一个多基因家族编码的低分子量（14–15 kDa）胞内脂质伴侣蛋白，调控长链脂肪酸的摄取、运输、储存和信号传导。目前已鉴定出12种亚型，其中多种——包括 FABP1、FABP2、FABP3、FABP4、FABP5、FABP7 和 FABP12——与肿瘤相关过程有关。尽管序列存在差异，所有 FABPs 都具有保守的 β-桶状结构，由10条反平行 β-链组成，形成疏水性的
FABPs 介导的肿瘤免疫微环境脂质代谢重编程
脂质代谢重编程还深刻重塑了 TIME 中肿瘤浸润免疫细胞的功能状态 [35]、[36]、[37]。不断积累的证据表明，代谢适应——特别是脂质摄取、储存和氧化的改变——关键性地决定免疫细胞极化、效应功能和持续性，从而影响肿瘤进展和免疫逃逸 [37]。作为胞内脂质伴侣蛋白，FABPs 是脂肪酸
FABPs 介导的脂质代谢重编程调节肿瘤免疫治疗及免疫治疗相关辅助治疗的疗效
过去几十年间，免疫治疗已成为癌症治疗中最具变革性的治疗策略之一，从根本上重塑了现代肿瘤学格局 [96]、[97]。与化疗和靶向治疗等传统疗法不同，免疫治疗主要旨在重新激活或增强 TME 内的抗肿瘤免疫反应，从而使免疫细胞能够识别和消灭恶性细胞，同时最大限度地减少对正常组织的损伤 [98]、[99]。在
讨论
本综述系统地总结了 FABPs 的结构和组织特异性特征，并突出了它们作为 TIME 内脂质代谢重编程关键介导者的多重角色。不断积累的证据表明，FABP 家族成员在多种癌症类型中广泛参与调控肿瘤进展、免疫细胞功能、代谢适应和治疗响应性 [1]。此外，我们还讨论了靶向
结论
总之，本综述综合了关于 FABP 家族成员在 TIME 中肿瘤细胞和免疫细胞群体脂质代谢重编程中作用方面的最新进展。我们重点阐述了 FABP 介导的脂质运输和信号传导如何参与巨噬细胞极化、T 细胞功能障碍、NK 细胞活性、树突状细胞调节、免疫逃逸以及免疫治疗相关响应。这些发现支持了 FABPs 不仅仅是胞内脂质
文献检索策略
本文是叙述性综述而非系统性综述。为提高透明度和可重复性，我们在 PubMed、Web of Science 和 Google Scholar 中进行了结构化文献检索，检索了与 FABPs、脂质代谢重编程、癌症进展和肿瘤免疫微环境相关的研究。文献检索截止日期为2026年7月20日。检索词包括以下关键词的组合："fatty acid-binding protein"、"FABP"、"FABP1"、"FABP2"，
CRediT 作者贡献声明
孙富林：撰写——初稿，数据整理，概念构思。张呼呼：撰写——初稿，数据整理，概念构思。曹洪宇：数据整理。韩玉哲：数据整理。李灵犀：概念构思。夏威凯：概念构思。王若枫：概念构思。李冰：指导，资金获取，概念构思。杨丽娜：指导，资金获取，概念构思。
资金支持
本工作得到以下基金资助：国家自然科学基金委员会（编号 81803895、81871231）。山东省高校青年创新计划（编号 2019KJK016），山东省泰山学者青年专家计划（编号 tsqn202103056），山东省自然科学基金（编号 ZR2021YQ57、ZR2024MH266 和 ZR2023MH082）。青岛市自然科学基金重点项目（24-8-4-zrjj-8-jch）。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
孙富林|张呼呼|曹洪宇|韩玉哲|李灵犀|夏威凯|王若枫|李冰|杨丽娜
青岛大学基础医学院遗传与细胞生物学系，山东青岛 266071，中国
