综述：计算辅助的小分子药物发现应用于多重耐药结核病：新兴靶点与近期药物化学进展

《Bioorganic Chemistry》：Computational small molecule drug discovery for multidrug-resistant tuberculosis: emerging targets and recent medicinal chemistry advances

　　

摘要

结核病（TB）仍然是一个全球性的健康挑战，多重耐药（MDR-TB）和广泛耐药（XDR-TB）菌株的出现进一步加剧了这一挑战，这些菌株削弱了现有治疗方案的效力。尽管在结核病化疗方面取得了显著进展，但由于治疗时间延长、药物相关毒性、细菌持久性以及耐药机制的持续进化，迫切需要创新的治疗策略和下一代抗结核药物。本综述全面概述了结核病药物发现的最新进展，涵盖了当前的治疗方法、耐药机制以及基于药物的分子开发方面的最新进展。文章讨论了新型化学实体的发现与优化、药物重新利用策略以及基于目标的方法，特别强调了片段基药物发现（FBDD）、结构基药物设计（SBDD）和计算机辅助药物设计（CADD）。文章还重点介绍了针对关键和新兴的分枝杆菌脆弱性的最新进展，包括DprE1、InhA、ATP合成酶、MmpL3、DNA旋转酶、分枝杆菌碳酸酐酶（MtCAs）、PanC和其他关键代谢途径，以展示机制导向的抗结核药物发现的广阔前景。此外，计算方法的整合，包括分子对接、分子动力学模拟、人工智能（AI）和机器学习（ML），显著加速了先导化合物的识别、优化及药物样性质的预测。这些方法通过实现高效分子的合理设计，正在改变传统的药物发现方式。然而，靶点验证、药物渗透、细菌持久性、耐药性发展以及临床转化等方面仍存在重大挑战。医药化学、先进计算技术以及对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）生物学的更深入理解相结合，为开发针对敏感性和耐药性结核病的有效疗法提供了有希望的策略。

引言

结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）是结核病（TB）的致病菌，这种传染病通常影响肺部（肺结核），但也可能影响肾脏、骨髓和大脑等器官（肺外结核）。结核病通过感染者咳嗽、打喷嚏甚至说话时释放的飞沫传播。耐药性结核病仍然是全球性的健康问题，每年导致数百万人死亡[1]、[2]、[3]、[4]。根据2025年全球结核病报告，2024年约有1070万人感染结核病，导致约123万人死亡，发病率为每10万人中有131例，病死率为11.5%。面对日益严重的多重耐药和广泛耐药结核病问题，迫切需要新的治疗药物[5]。多重耐药结核病（MDR-TB）和广泛耐药结核病（XDR-TB）的发病率增加，给全球结核病控制计划带来了巨大挑战。MDR-TB对两种最有效的一线药物异烟肼和利福平具有抗性，而XDR-TB还对氟喹诺酮类药物和至少一种二线注射药物具有抗性。这些耐药模式极大地限制了治疗选择，延长了治疗时间，并导致不良临床后果。

耐药性结核分枝杆菌的出现由多种机制驱动，包括药物靶点的突变、膜通透性降低、酶活性改变以及将药物从细菌细胞中排出的外排泵的活性。结核分枝杆菌复杂的脂质丰度高的细胞壁进一步阻碍了药物渗透，其缓慢的生长速度也导致了治疗时间的延长和潜伏感染的发生。同时存在的HIV和糖尿病等状况会因药物相互作用和增强的毒性风险而使治疗更加复杂。尽管存在这些挑战，开发有效的抗结核疗法仍然是首要研究任务。未来的策略将侧重于缩短治疗时间和减少服药负担，发现针对MDR-TB和XDR-TB的新药物靶点，提高药物安全性，并开发与现有疾病治疗兼容的疗法。医药化学、计算药物发现和药物重新利用的进展正在加速针对耐药菌株的新型化合物的识别。结合快速诊断、患者支持和感染控制以及强大的医疗系统，这些多学科努力对于克服MDR-TB并实现全球结核病消除至关重要[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]。

部分摘录

当前的抗结核治疗

结核病的治疗主要取决于结核分枝杆菌的药物敏感性。对于敏感型结核病，通常使用包含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的六个月联合疗法。治疗分为强化期和维持期：强化期内四种药物共同快速减少细菌负荷，维持期继续使用异烟肼和利福平以根除残留细菌。尽管这种方法效果显著，但治疗时间仍然较长

结核病药物发现的当前进展

由于结核分枝杆菌的复杂生物学特性、有限的验证药物靶点以及不断出现的耐药菌株，新型抗结核药物的发现仍然面临挑战。寻找具有新作用机制的新化学实体（NCEs）是一个主要障碍，因为有前景的候选药物需要在临床环境中表现出强大的抗菌活性、良好的药代动力学特性和安全性。此外，

药物耐药性

耐药性结核分枝杆菌的出现是成功控制结核病的主要障碍。耐药性主要通过基因改变产生，使细菌能够抵抗抗菌压力。与许多细菌不同，结核分枝杆菌主要通过编码药物靶点的基因的染色体突变、激活酶或调节途径获得耐药性，而不是通过水平基因转移。

结核病药物发现

耐药性结核分枝杆菌的出现迫切需要创新的药物发现策略。现代抗结核药物开发整合了靶点识别、结构基药物设计、医药化学优化和计算方法，以发现具有更好疗效和安全性特征的新化学实体（NCEs）。了解耐药机制和细菌存活途径有助于发现新的治疗靶点

在过去十年中，医药化学在推进新型抗结核药物的发现方面发挥了关键作用，尤其是在对抗多重耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核病方面。最近的研究重点在于合理设计和优化针对结核分枝杆菌细胞壁生物合成、能量代谢和蛋白质合成等关键途径的新化学实体。 在新兴靶点中，DprE1尤其受到关注

结构基药物设计（SBDD）是制药公司和研究人员常用的计算机方法。SBDD方法已经帮助发现了许多目前市场上可用的药物。尽管SBDD取得了成功，但由于某些失败情况，现有的SBDD技术仍存在局限性

结核病（TB）药物发现面临的主要挑战是药物耐药性、生物复杂性和转化差距的结合，这些因素共同限制了治疗效果。多重耐药（MDR-TB）和广泛耐药（XDR-TB）菌株的全球蔓延严重削弱了现有治疗方案的效果，迫使人们依赖长期、有毒且效果不佳的二线疗法。缩短治疗时间的一个核心障碍是细菌的持久性

结论

结核病（TB）仍然是一个全球性的健康挑战，其复杂的发病机制、长期的治疗需求以及不断出现的多重耐药（MDR-TB）和广泛耐药（XDR-TB）菌株使得这一问题更加严重。几十年来，医药化学通过开发新型化学实体、优化现有药物骨架和识别新的作用机制，为结核病药物发现做出了重要贡献

Pardeep Kumar：撰写 – 原初草稿，概念构思。Ankita Devi：撰写 – 审稿与编辑。Sridevi Bhima：撰写 – 审稿与编辑。Sai srujan kumar gadiparthi：软件、资源获取、资金协调、数据整理。Anuradha Singampalli：撰写 – 审稿与编辑，概念构思。

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

感谢印度特伦甘纳邦海得拉巴Balanagar的国家药物教育与研究学院（NIPER）生物科学系提供的设施和支持。

Pardeep Kumar|Ankita Devi|Sridevi Bhima|Sai srujan kumar gadiparthi|Anuradha Singampalli

印度哈里亚纳邦Panipat Geeta药学院药学系，邮编132145