基于查尔酮合成新型吡唑啉衍生物：针对曼氏血吸虫的分子对接与驱虫活性评价

《Bioorganic Chemistry》：Chalcone-based synthesis of a new Pyrazoline derivative: Molecular docking and anthelmintic evaluation against Schistosoma mansoni

【字体：大中小】 时间：2026年09月09日 来源：Bioorganic Chemistry 5.1

编辑推荐：

　　摘要查尔酮及其衍生物因其多样的生物活性而备受药物研发领域的关注。本研究评估了一种查尔酮衍生物及其相应的吡唑啉衍生物对成年曼氏血吸虫的体外杀血吸虫活性。查尔酮（1a）及首次报道的新合成吡唑啉衍生物（1b）均表现出较为理想的预测药代动力学和ADMET特征。两种化合物均被预测具有高

摘要

查尔酮及其衍生物因其多样的生物活性而备受药物研发领域的关注。本研究评估了一种查尔酮衍生物及其相应的吡唑啉衍生物对成年曼氏血吸虫的体外杀血吸虫活性。查尔酮（1a）及首次报道的新合成吡唑啉衍生物（1b）均表现出较为理想的预测药代动力学和ADMET特征。两种化合物均被预测具有高胃肠道吸收率（GIA）、适宜的血液-脑屏障（BBB）通透性，并完全符合Lipinski五规则。分子对接分析预测两种分子与曼氏血吸虫中具有生物学相关性的蛋白——组织蛋白酶B、硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶（TGR）和β-微管蛋白——均存在良好的相互作用，其对接分数和相互作用谱支持合理的配体-靶点识别。互补的体外表型分析进一步证实了1a和1b的杀血吸虫活性，显示其对寄生虫活力和形态具有显著影响。值得注意的是，两种化合物在24小时内于20.0 μg mL^?1浓度下均可诱导100.0%的寄生虫死亡率；即便在5.0 μg mL^?1浓度下，也能降低寄生虫运动能力并引起雌雄虫体的形态改变。此外，这些化合物还影响虫卵的产生与释放，这是与曼氏血吸虫免疫病理发生和生命周期维持相关的重要生物学参数。总体而言，整合结果支持化合物1a和1b（尤其是新型吡唑啉衍生物1b）作为进一步优化和机制研究的初步结构起点。

引言

血吸虫病仍是一种主要的被忽视的热带病，不成比例地影响着热带和亚热带气候发展中国家的各类人群[1]。感染人类且具有最重要临床意义的血吸虫种类包括曼氏血吸虫、日本血吸虫和泌尿生殖系统血吸虫。该病的维持和传播高度依赖于中间宿主螺类的存在，即属于双脐螺属的椎实螺科软件动物，同时结合有限的控制措施、不完善的卫生基础设施以及频繁与含感染性尾蚴的淡水水体接触的职业或娱乐活动。这些条件导致持续传播和较高的再感染率[2]。

血吸虫病的慢性消耗性特征导致巨大的公共卫生支出和显著的社会经济后果，使其成为发病率和死亡率第二高的寄生虫病，仅次于疟疾。自20世纪70年代以来，吡喹酮一直是全球针对该蠕虫病治疗和防控策略的核心药物。尽管吡喹酮对感染人类的成年血吸虫具有广谱活性，但其对血吸虫童虫和幼虫的疗效较差[3]。此外，依赖单一化学治疗药物引发重大担忧，尤其考虑到疗效失败报告增多、高度流行区治愈率降低以及某些血吸虫毒株中出现的耐药性[4]。综上所述，这些挑战强化了政府与工业界利益相关方迫切需要投入并创新抗血吸虫药物研发项目的紧迫性[5]。

近年来，对具有优良药理学潜力和生物学相关性的化合物的发现与开发日益受到关注，旨在应对从被忽视的热带疾病到多重耐药细菌感染及包括SARS-CoV-2在内的新兴病毒威胁等广泛疾病谱[6]、[7]。在此背景下，查尔酮及其结构衍生物因其合成灵活性和丰富的已报道生物活性（包括抗真菌[8]、抗菌[9]以及抗蠕虫[10]、[11]等作用）而成为一类特别有价值的分子。

从合理药物设计角度看，查尔酮作为新抗寄生虫药物的开发骨架极具吸引力，因其α,β-不饱和羰基系统提供了结构多样化和生物活性优化的合成平台[12]。引入如吡啶等杂芳基取代基可调节分子极性、氢键能力及靶点识别[13]，而将查尔酮骨架环化为吡唑啉环则是改变分子构象和药效团排列的另一种策略[14]。值得注意的是，吡唑啉衍生物此前已被证实具有抗血吸虫活性，支持了将查尔酮结构转化为吡唑啉可能生成具有不同生物学和分子相互作用特征化合物的假设[11]、[15]、[16]。

目前，分子对接已作为识别和研究针对广泛疾病潜在治疗候选药物的宝贵计算工具被广泛用于药物发现与开发[17]、[18]，包括被忽视的热带病[19]、[20]。在血吸虫病领域，文献已描述多个重要分子靶点，如组织蛋白酶B，这是一种主要功能为降解蛋白质和多肽的蛋白水解酶，在多种蠕虫物种中大量存在，并可细分为不同亚型[21]。另一相关靶点是硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶（TGR），其在抵御宿主免疫反应产生的活性氧的氧化还原防御机制中发挥关键作用[22]、[23]。β-微管蛋白也是关键靶点，因为它是微管的核心组成部分及寄生虫细胞骨架的主要结构元件[24]、[25]。这些靶点与其他具有生物学相关性的蛋白一起在抗血吸虫药物发现研究中得到探讨。

尽管查尔酮和吡唑啉衍生物此前已因其驱虫和抗血吸虫特性受到研究，但与这些骨架相关的化学和生物空间仍未被完全探索。在此背景下，本研究探讨查尔酮1a向相应吡唑啉衍生物1b的结构转化，后者为本文首次报道的新合成化合物，并比较评估二者对曼氏血吸虫的潜力。除合成与表征外，本研究整合了体外表型评估、细胞毒性、预测ADMET分析及针对曼氏血吸虫生物学相关靶点的分子对接。这一整合方法可初步评估查尔酮至吡唑啉的结构转化如何影响这些化合物的生物学及预测分子相互作用特征，从而为该骨架的进一步优化提供初步构效关系见解。

章节片段

计算模拟预测药代动力学和ADMET性质

本章节讨论的药代动力学和ADMET性质均通过计算模拟工具进行预测，因此应被视为初步估算值而非实验测定值。这些预测旨在支持对研究化合物的初步评估与优先级排序，并需要后续实验验证。

通过计算模拟对药代动力学和ADMET性质进行预测，以提供初步评估

结论

本研究采用整合方法，结合计算模拟预测与体外生物学测定，对查尔酮1a和新合成的吡唑啉衍生物1b进行了研究。计算模拟ADMET分析预测化合物1a和1b具有较理想的药代动力学和毒性相关特征。然而，这些计算结果应视为初步数据，在得出关于其药代动力学行为或

化学部分

本研究使用的所有试剂均购自Sigma-Aldrich或Neon公司，直接用于实验而未进一步纯化。熔点测定使用MQAPF-301仪器进行，控制加热速率为1.0 °C min^?1。核磁共振（NMR）波谱在Bruker Avance III 400 MHz光谱仪上记录，以氘代氯仿（CDCl₃）为溶剂，四甲基硅烷（TMS）为内标。探头温度保持在

作者贡献声明

André L. Kerek： 撰写 – 初稿、方法论、调查研究、形式分析、数据整理、概念设计。Eduardo Protachevicz： 可视化、方法论、调查研究、形式分析。Anna F.M. de Souza： 方法论、调查研究、形式分析。Larissa Sens： 撰写 – 审阅与编辑、可视化、调查研究。Marilei C.M. Sandri： 撰写 – 审阅与编辑、可视化、调查研究。Adrielle C. dos Reis： 可视化、方法论、调查研究、形式

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本研究得到高等教育教学委员会（CAPES）对Kerek A. L.、Protachevicz E.和dos Reis A. C.博士学位奖学金的支持，以及巴西国家科学和技术发展委员会（CNPq）n° 310700/2023-0 PQ-Produtividade的资助。此外，作者感谢机构实验室C-LABMU/UEPG提供表征设施的使用。

动物实验对象

本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究获动物使用伦理委员会（CEUA/UNICAMP）批准。（批准编号n°6245–1/2023）

巴西巴拉那州蓬塔格罗萨州立大学化学系，General Carlos Cavalcanti大道4748号，邮编84030-900，蓬塔格罗萨，巴拉那州，巴西

摘要

引言