MASH的时钟——一种量子启发的热时理论方法及其在代谢综合征线粒体功能障碍中的应用

《BioSystems》：The Clock of the MASH —A Quantum-Inspired Approach of the Thermal Time Theory Applied to Mitochondrial Dysfunction in Metabolic Syndrome

　　

# 摘要

代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）仍然是全球范围内主要的肝脏疾病，线粒体功能障碍被认为是其进展的核心驱动因素。尽管经典模型侧重于代谢失衡，但新兴证据表明，量子生物学过程——如电子隧穿、质子转移和自旋依赖化学反应——可能在线粒体效率和氧化应激中起关键作用。在此，我们采用了一种非交换代数框架，将MASLD的进展建模为一种类量子相干的崩塌过程，其中脂质积累和活性氧（ROS）破坏了线粒体状的"热时间"，从而驱动病理转化。利用有限维冯·诺依曼代数，我们将关键观测量（ATP、ROS、GSH、ΔΨm、电子通量）表示为矩阵，其对角项（浓度、膜电位）和非对角项（通量）捕捉了线粒体中生物学转变的动态过程，并将其拟合于健康、肥胖、肥胖_MASL、肥胖_MASH和肥胖_纤维化等状态。模拟揭示了正常生物学构型下早期疾病状态中的韧性机制。在应激条件下，模型预测了生物动力学的改变，其中特定的疾病状态因能量景观的形变而成为不可逆的陷阱态。这种行为也帮助展示了疾病可逆性的潜力。在数值上，模型提出了与疾病状态概率相关的生物标志物（如熵和转变速率）的动态。由于类量子框架的特性，局部动力学呈现出自身的时间周期，我们称之为"MASH的时钟"，驱动疾病状态的转变。该模型仍然是概念性的，尚不具备预测能力，然而，通过将MASLD重新定义为一种量子-热力学启发的疾病，本工作将理论与转化潜力联系起来，通过定位潜在的类量子机制作为治疗靶点，为代谢性肝脏疾病的药物发现提供了新的途径。

# 引言

在当前生物医学理解中，肝脏脂肪变性——即肝细胞内脂质的过度积累——被经典地描述为脂质流入与氧化降解之间的宏观代谢失衡。Bernard Fromenty的展示（Begriche等，2013；Fromenty等，2022）强调了线粒体在肝脏代谢健康中的关键作用，着重说明了其在肝细胞内通过氧化丙酮酸、脂肪酸和氨基酸产生能量的功能。线粒体不断产生活性氧（ROS）作为副产物，这些ROS通常被超氧化物歧化酶（SOD2）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等抗氧化防御系统所中和。然而，在代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）中，这种平衡被打破，导致抗氧化系统受损和谷胱甘肽水平降低，从而引起氧化应激增加。这种氧化失衡导致线粒体功能障碍，其特征包括结构损伤、呼吸链障碍和线粒体DNA突变。此类功能障碍引发细胞层面的后果，包括内质网应激、炎症、胰岛素抵抗和细胞死亡，这些共同驱动疾病从孤立性脂肪变性（MASL，即进展率较低的MASLD形式）向脂肪性肝炎（MASH）发展，后者是一种更严重的形式，与纤维化、肝细胞癌和终末期肝病风险增加相关。功能障碍的线粒体还释放可扩散的ROS和脂质过氧化产物，激活星状细胞并促进纤维化。酒精、药物和代谢应激因子等外部因素进一步加剧线粒体损伤，加速MASLD的严重性。该展示强调了MASLD中线粒体改变的恶性循环，将氧化应激、生物能量代谢受损和细胞功能障碍与肝脏疾病发病机制联系起来。

与"经典生物机制"并行，在分子和亚分子水平上，新兴假设也表明量子生物效应可能对线粒体功能障碍产生微妙但关键的影响（Nunn等，2016；Calvillo等，2022），因此我们提出这也可能驱动MASH的进展。尽管肝脏脂肪变性通常通过代谢和生化框架来处理，但越来越多的量子生物学和生物物理学研究表明，电子和质子隧穿、自旋依赖化学反应（参与代谢反应）以及量子生物学相干性可能在线粒体效率和氧化调控中发挥非平凡的作用。探索这些量子贡献可以为理解——并可能减轻——代谢性肝脏疾病的分子起源开辟新途径。

可以提出几种与线粒体功能相关的量子生物过程。首先，线粒体呼吸链通过蛋白复合物之间的连续电子转移将脂质转化为生物化学能（ATP）。这些转移并非纯粹的经典扩散过程；相反，电子利用量子生物隧穿克服否则会阻止转移的势垒（Xin等，2019；Hayashi等，2011）。因此，在脂肪肝中观察到的线粒体膜脂质组成或架构的改变可能会干扰隧穿事件的空间相干性。这种干扰可导致电子泄漏并促进活性氧（ROS）的形成，而ROS是氧化损伤和疾病进展的主要媒介。

其次，许多酶促反应依赖于氢原子（质子）的转移。实验和理论研究提出，在某些酶的活性位点中，质子可能通过量子生物隧穿穿越势垒，而非通过经典热激活（Klinman等，2013；Zhang等，2024）。此外，肝脏微环境参数的扰动——特别是局部pH（例如由于OXPHOS/糖酵解切换中乳酸分泌所致；Cai等，2023）和温度梯度——可能影响质子隧穿概率，从而调节酶促反应的动力学（Klinman等，2013；注：包括脂质降解，随后是ROS的产生，Nesci 2023，最终调节线粒体功能，Bennett等，2021）。

第三，伴随脂肪变性的氧化应激导致自由基积累，其反应性和寿命可由电子自旋态调控。生物量子自旋相互作用——特别是通过自由基对机制（Zadeh-Haghighi等，2022）——使某些生化反应对弱磁场或自旋关联变化敏感。这些效应可能改变氧化还原信号传导和ROS稳态（Risbah等，2022），为线粒体和细胞功能提供了一个额外的量子影响层。

为了纳入这些量子生物过程并研究其对MASLD进展的潜在影响，我们发展了"MASH时钟"的概念，该概念通过类比Connes和Rovelli的量子理论（Connes等，1994；Rovelli等，2011），将局部热时间与发生在电子转移、质子转移以及ROS/GSH/ATP/脂质代谢反应中的类量子数学模型的扰动联系起来。在经典方法（物理学、生物学）中，时间是外部参数。在非交换几何和量子引力中，这一概念受到挑战。Connes和Rovelli提出，时间可能作为与统计态相关的模流而出现。在此，我们发展与这一思想相关的有限、基于矩阵且可显式计算的新类比，并将其应用于线粒体生物学和MASLD进展。我们构建了一个非交换冯·诺依曼代数的显式有限构造，其中局部线粒体时间作为Tomita-Takesaki意义上的模流出现（Summers 2005），遵循Connes和Rovelli理论的热时间假设。该模型不声称是完全量子的，而是使用类量子符号来描述非经典和状态依赖的行为。热时间类比作为一种数学抽象出现，用于模拟代谢动力学，其中涌现性质（如线粒体形变的时间尺度）可以从非交换结构中产生，即使在有限维中也是如此。然后，模型基于一组非交换观测量（如ROS、GSH、脂质、ATP的浓度）、反厄米转变矩阵（模拟通量和代谢反应）以及代表平衡和应激情况的统计态。在生物学上，这意味着从MASL到MASH的进展在此被建模为热力学平衡的破坏，这种破坏引起细胞时间的改变，我们称之为MASH的时钟，它类似于经典量子理论中"热时间"的概念。MASH的时钟也可以理解为代谢时间或对昼夜节律钟的局部扰动。这个时钟驱动类量子态转变的生物学系统向病理状态发展。观测量和密度矩阵包含对角项和非对角项，可以反映驱动转变机制（如基因修饰和疾病模式），从而将生物学与量子形式化联系起来（例如，文献中提出了基因和表观遗传学的达尔文式进化，Melkikh等，2016）。借鉴Alain Connes的热时间假设，我们假设细胞内流动的局部代谢时间类似于从线粒体热态中出现的"模流"。在此框架中，脂质积累不仅仅是储存能量；它充当类量子退相干的媒介，破坏了细胞的基本"生物钟"，因此导致细胞机制减缓或加速。总体而言，该模型不声称具有预测能力，但提供了一种关于类量子线粒体功能方式的新概念性想法。

已有多篇利用类量子方法和策略描述生物系统的文献（Basieva等，2021）。总体而言，本研究并未将宏观的MASLD状态与物理量子态等同起来。因此，相反，它使用源自量子理论的数学结构——有限维算子代数、密度矩阵和模流——作为表示状态依赖代谢动力学的量子启发框架。电子或质子隧穿等物理量子效应提供了生物学动机，但并非从当前提出的状态模型中显式推导出来的。

## 章节片段

### 希尔伯特类空间和观测量代数

考虑一个有限维希尔伯特类空间$\mathcal{H}$，代表生物物理系统的状态空间。观测量代数$\mathcal{A}$取为$\mathcal{H}$上所有有界线性算子的I型冯·诺依曼代数：

$$\mathcal{A} = \mathbf{M}_n(\mathbb{C})$$

其中$\mathbf{M}_n(\mathbb{C})$表示$n$个复矩阵的代数。这一选择对应于观测量代数的最大非交换代数，允许一般的非交换性和状态依赖动力学。

代数$\mathcal{A}$配备弱*拓扑，确保态的连续性。

### 生物学状态和构型

我们将五种线粒体生物学模式定义为在希尔伯特空间类模型中表示的类量子系统：

我们使用类密度矩阵作为生物学系统的数学表示。在正常生物学构型中，我们定义了一种功能性健康状态类模式占主导、潜在病理最小（对角项）、且闭合状态类模式之间相干类结构最小（非对角项）的情况：

### 初始编码的生理病理条件特征描述

观测量编码的生理状态类模式在图1A至1F中展示，包括$\rho_{healthy}$和$\rho_{stress\_fibrosis}$类密度矩阵。在正常生物学构型下，ATP水平显著更高，证实了与应激生物学构型相比，能量产生效率更高。应激情况下ATP的降低反映了线粒体功能的受损。ROS浓度在应激条件下显著升高，反映了…

## 讨论

所提出的模型为将潜在量子生物机制整合到MASLD进展的理解中提供了一种创新方法，结合了算子代数理论和代谢状态的热力学。我们没有直接建模量子物体，因此我们的模型仍然是一种量子启发的类比。然而，模型的主要优势包括多尺度整合，将宏观观测量（如ROS、GSH、甘油三酯、ATP浓度、电子通量和质子通量）联系起来。

## 结论

本研究引入了一种量子启发的生物物理框架，用于模拟MASLD中的线粒体功能障碍，将经典代谢途径与量子过程（如电子隧穿、自旋相干和模时间动力学）联系起来。通过将线粒体状态类模式和观测量形式化为非交换矩阵，我们捕捉了驱动疾病进展（从脂肪变性到纤维化）的热力学和类量子扰动，通过一个在…条件下调节的"MASH时钟"。

## CRediT作者贡献声明

Cosmin Voican：撰写——审阅与编辑，方法学，调查研究，概念化。
Eric Leclerc：撰写——审阅与编辑，撰写——原始草稿，可视化，验证，软件，方法学，调查研究，形式分析，数据整理，概念化。

## 未引用参考文献

Bennett和Onyango，2021；Bilinsky，2024；Brand，2010；Connes和Rovelli，1994；Fromenty和Roden，2023；Greiner和Glonek，2021；Hardwick等，2010；Hayashi和Stuchebrukhov，2011；Klinman和Kohen，2013；Kogiso和Hashimoto，2020；Kumar等，2025；Melkikh和Khrennikov，2017；Pérez-Carreras等，2003；Pessayre和Fromenty，2005；Rishabh等，2022；Rovelli和Smerlak，2011；Sunny等，2017；Zadeh-Haghighi和Simon，2022。

## 利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

## 伦理问题

本研究所述工作无需伦理审批。

## 数据可用性

支持本研究结果的数据可从通讯作者处合理索取。

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利益冲突声明

? 作者声明，他们没有任何已知的竞争性经济利益或个人关系可能对本文所报告的工作产生影响。

7. 致谢

作者感谢法国国家研究署（ANR）通过Track NAFLD项目（ANR-23-CE18-0035-03）提供的资金支持，以及CNRS/IIS LIMMS的内部项目资助。我们感谢安宅康之教授、法布里齐奥·克列里教授和迈克尔·佩兹涅尔教授围绕这一新概念所主持的讨论。

Eric Leclerc|Cosmin Voican
法国国家科学研究中心/工业科学研究所联合实验室，东京大学工业科学研究院集成微机电系统实验室，日本东京都目黑区狳江4-6-1，邮编153-8505