代际连续性：作为遗传与演化维度的持久性

《BioSystems》：Transgenerational Continuity: Persistence as a Dimension of Inheritance and Evolution

　　

摘要
代际延续（TC）描述了遗传分子架构在世代间的持续存在。同源同源区（IBD）检测、重组动力学以及表观遗传学研究方面的进展凸显了对更为全面的遗传模型日益增长的需求。这一理论框架综合了基因组学、群体研究和表观遗传学的证据，阐述了通过同源同源区传递的遗传分子架构与可遗传的表观遗传修饰如何共同在世代间保存祖先信息。同源同源区在三个嵌套尺度上捕捉了基因组连续性：近期的家族片段连接近亲，群体水平的单倍型在各队列间共享，而来自尼安德特人和丹尼索瓦人混血的古人类片段则作为古老谱系的分子化石得以存留。尽管重组和选择不断重塑这些区域，但它们在时间尺度上的持续存在凸显了基因组连续性的进化持久性。表观遗传记忆反映了调控的持续性，即分子修饰可在细胞分裂间保存功能状态，有时甚至可跨代延续。结合家族和群体水平的同源同源区持续存在以及渐渗入单倍型的长期保留，这些发现表明，遗传分子架构可以在多个时间尺度上持续存在。进化过程塑造了这种持续性。纯化选择优先剔除有害的遗传变异，而正选择则可能有利于具有功能意义的基因组架构的持久保留。从这一视角来看，进化动态不仅源于变异的产生，也源于通过选择对遗传分子架构差异化的持久性保留。因此，代际延续提供了一个概念框架，其中持续性作为遗传和进化的解释维度，与变异互补，并解释了生物身份在世代和进化时间中的持续存在。

引言
孟德尔范式长期将遗传框架为等位基因以可预测的比例传递，并在每一代更替中重新组合成新的组合。这一框架仍然是遗传学和进化生物学的基石，然而它将遗传主要描绘为重组和随机打乱的过程。在这一视角下，个体是暂时的生物状态，为后代贡献统计比例的DNA，同时作为离散实体消亡（Mendel, 1865）。

因此，经典的遗传模型将主要重点放在变异、传递和重组上，而持续性则是这些过程中的一个隐含特征。

代际延续（TC）提出持续性构成了生物遗传的另一个维度，通过对遗传分子架构在世代间持续存在的关注来补充这一对传递和重组的经典强调。近期的进展，特别是通过同源同源区（IBD）在现代人群（Nait Saada et al., 2020）和古人群（Ringbauer et al., 2024）中检测生物祖先的改进，以及对重组诱变作用的生物学理解的完善（Halldorsson et al., 2019），以及性别特异性重组的影响（Caballero et al., 2019），表明了现在为何需要一个更广泛的框架。高分辨率重组图谱表明，遗传不仅仅是随机的，而是保留了大规模结构。大型IBD片段可以在多代之间持续存在，并且不仅传递DNA序列，还传递对多基因性状具有功能效应的结构单倍型（Halldorsson et al., 2019; Shipilina et al., 2023; Speed and Balding, 2015）。总体而言，这些观察结果支持这样一种观点，即持续性在遗传中发挥着与传递和重组同等基本的作用。

本框架主要基于人类证据发展而来，并辅以其他哺乳动物的比较证据。人类基因组数据提供了其主要实证基础，因为渐入的尼安德特人和丹尼索瓦人单倍型使得基因组连续性可以跨越明确的进化时间尺度进行追溯。尽管某些基本原理可能扩展至其他重组基因组，但此处发展的框架有意限于哺乳动物。

基因组连续性提供了该框架的主要实证基础。同源同源型证明了尽管重组持续进行，遗传的基因组结构仍可在多代之间持续存在（Caballero et al., 2019; Halldorsson et al., 2019; Nait Saada et al., 2020; Ringbauer et al., 2024），并因此保存了扩展的单倍型架构，而不仅仅是传递单个等位基因。从这一视角来看，IBD反映了遗传的一种结构机制，它随时间产生持续性，并将个体与更广泛的谱系连接起来。除基因组连续性外，还提出了分子持续性的其他形式。代际表观遗传继承（TEI）可能通过调控状态的遗传将持续性延伸超出DNA序列。虽然TEI在几种非哺乳动物系统中已得到确立，但其在哺乳动物中，特别是在人类中的范围和机制仍存在不确定性（Fitz-James and Cavalli, 2022; Heard and Martienssen, 2014; Jablonka, 2014）。这种以持续性为中心的视角提供了一个更广泛的框架，以遗传分子架构的术语来解释遗传和进化变化。

基因组连续性最直接地体现在IBD片段中。IBD片段是从共同祖先遗传而来的DNA区段，其间没有发生重组（Thompson, 2013）。重组被认为会逐渐碎裂祖先DNA，使得长连续片段不太可能持续超过几代。然而，重组是随机的、分布不均的且具性别特异性的，因此大量单倍型片段可以在多代之间存续，维持结构连续性（Halldorsson et al., 2019; Shipilina et al., 2023; Speed and Balding, 2015）。

在家族层面，基因组中的连续性最明显地体现在长IBD片段（>3–10 cM）的持续存在中，这些片段起源于近期祖先连续染色体区段的直接孟德尔传递（Nait Saada et al., 2020; Noto and Ruiz, 2022; Williams, 2025）。这些长片段通常可存续约2–8代（约50–200年），之后被重组碎片化为更小的片段，这使它们成为近期共同祖先的可靠指标（Caballero et al., 2019; Palamara et al., 2012）。重要的是，长IBD片段保存了链接的、共演化的基因座的扩展区段，维持了局部基因组背景并传递家族或谱系特异性的遗传特征（Palamara et al., 2012）。

从理论上讲，每代期望的IBD量大约减少一半，这反映了祖先单倍型经减数分裂重组的系统性侵蚀。在更远的谱系跨度中，重组逐渐侵蚀这些片段，导致更短的片段，这些片段仍然影响家族特征性的特征（Speed and Balding, 2015; Thompson, 2013）。

虽然经验IBD共享分布对于父母-子女对紧密聚集在理论期望（约50%）附近，但随着关系距离的增加，变异程度逐渐增大。全同胞的平均IBD共享率为49.8%，经验极端值跨度约为37–62%（Hemani et al., 2013; Vinkhuyzen et al., 2013），而祖父母-孙辈和一级表亲的特征是围绕其理论期望存在显著更大的实现方差，正如基于谱系的汇总和基于模拟的分析所证明的（Caballero et al., 2019; Huff et al., 2011）。

在实践中，人口历史、重组景观的异质性、交叉干扰以及其他塑造单倍型如何随世代持续或碎片化的生物学因素，都会影响IBD片段在特定个体中的分布（Caballero et al., 2019; Halldorsson et al., 2019; Severson et al., 2019）。此外，重组事件分布不均，随性别、染色体区域和个体而变化，相同谱系程度的亲属可以遗传到明显不同比例和配置的相同祖源遗传物质（Caballero et al., 2019; Huff et al., 2011; Veller et al., 2020）。例如，同胞经常由于亲本重组事件的独立性而共享不等的IBD部分（Whelan et al., 2020）。

某些基因组区域，如免疫基因座和受体基因簇，由于选择作用的影响，通常表现出较高的IBD共享率，这使得特定单倍型比仅基于重组衰退所预期的持续更长时间（Guo et al., 2024）。一些个体共享的IBD片段比其亲缘关系所预测的更长或更多，这表明观察到的IBD值是概率性结果，而非固定的孟德尔量值（Halldorsson et al., 2019; Speed and Balding, 2015）。

长IBD片段在家族中被保存下来，因为重组机会有限，允许大型祖先单倍型在近几代中保持完整（Caballero et al., 2019; Palamara et al., 2012）。例如，一个约20厘摩（cM）的IBD片段在五代之外保持完整的概率相当大（Visscher et al., 2006）。这些IBD碎片的长度和分布反映了祖先基因组架构传递与随时间分解它们的重组过程之间的相互作用（Huff et al., 2011; Veller et al., 2020）。总之，这些长IBD片段展示了家族内的生物持续性，因为大型连续单倍型在数代之间完整传递，并因此保留其基因组背景，可能对多基因性状产生家族特异性的影响（Palamara et al., 2012）。在此，我们将这种遗传分子架构的跨代持续性称为代际延续。

在TC框架内，隐性亲缘关系证明了群体中的谱系联系远远超出了有记录的谱系范围。隐性亲缘关系在密集的全基因组数据中可检测到，揭示了被假定为无关的个体之间的意外亲缘关系。这揭示出IBD共享远比标准谱系所表明的更为普遍（Henn et al., 2012）。在大队列中，现在通常可以发现来自远方共同祖先的几厘摩到几十厘摩的较长共享基因组片段，且没有任何记录的联系（Nait Saada et al., 2020; Ringbauer et al., 2024）。例如，来自不同欧洲地区的一对个体可能共享同源同源单倍型，可以追溯到千年内的共同祖先（Ralph and Coop, 2013）。在其他物种中也观察到类似模式，因此隐性亲缘关系似乎是重组基因组的一个普遍特征（Browning and Thompson, 2012; Fedorova et al., 2016）。

隐性亲缘关系如果未加校正可能会干扰关联研究（Voight and Pritchard, 2005），但仔细的建模可以将隐性亲缘关系转化为揭示精细群体结构、人口历史和逃避记录谱系检测的关系的强大工具。

近期工作带来了进一步的证据，表明IBD片段可以捕捉近期正选择的信号，这表明隐性亲缘关系不仅保留了祖先信息，还保留了适应潜力（Temple et al., 2024）。即使亲缘联系已被遗忘，基因组仍然保留着可检测的亲缘信号。这使得可以跨群体重建共同祖先，并说明了代际延续的群体维度，因为共享祖先的片段在数百年间无声地持续存在，并将个体与持久的遗传网络连接起来。

在进化时间尺度上，代际延续最清晰的证明之一是古人类祖先的持续存在。大约5万至6万年前，智人从非洲迁出，并在欧亚大陆遇到尼安德特人和丹尼索瓦人。这些相遇产生了反复的混血事件，之后古人类群体作为独立谱系消失，但在现代人类中留下了持续存在的基因组痕迹（Prüfer et al., 2014; Sankararaman et al., 2016; Vernot and Akey, 2014）。

即使经过约2000代的重组，古人类单倍型仍可作为短IBD片段被检测到，通常小于1 cM。这些片段代表了最古老的IBD连续性存留层，是已消失古人类的分子化石，仍然影响着近期的人类生物学（Wei et al., 2023）。某些变异已被适应性保留，例如OAS簇中的尼安德特人等位基因增强了病毒免疫（Sams et al., 2016），或EPAS1位点的丹尼索瓦人单倍型赋予藏族人高海拔耐受性（Huerta-Sánchez et al., 2014）。其他变异则与色素沉着、代谢和神经系统性状有关（Dannemann and Kelso, 2017; Wei et al., 2023）。

至关重要的一点是，许多渐入变异并非作为孤立基因，而是作为嵌入更广泛调控网络中的调控元件发挥作用。古人类单倍型可通过调节染色质可及性和转录活性对多基因性状产生长距离影响，这种调控影响范围从免疫反应到神经功能（McCoy et al., 2017; Yermakovich et al., 2023）。尽管古人类祖先仅占现代基因组的约1–2%，但其调控足迹远超这一比例，重塑基因表达模式，从而跨性状放大效应（Wei et al., 2023）。

古人类片段的持续存在反映了一种进化过滤过程，在这一过程中有害的渐入等位基因被快速清除，而有利单倍型得以持续，在某些情况下甚至在现代人群中富集（Harris and Nielsen, 2016; Iasi et al., 2024; Vernot and Akey, 2014）。

这一过程说明，自然选择如何作用于可遗传分子架构的持续性，不适应性变异作为连续性负荷被清除，而有益的渐渗单倍型则有助于增强连续性潜力（见第2.1节）。古老渐渗并非历史遗留的静态残留，而是演化深度上跨代连续性的动态体现，因为已消失古人类种群的片段贡献于现代种群的多基因性状，调控基因网络，并持续塑造生物同一性。（此处，生物同一性指一个生命系统尽管经历持续的生物改变，仍能通过保留其特征性和可识别的特征而保持可辨识性。）与家系和种群水平的IBD持续性共同作用，这些古老遗传遗产支持这样一种观点：某些可遗传的基因组架构甚至能够在演化时间尺度上持续存在，尤其是当它们对性状产生功能性相关影响时。

跨代连续性受到多种演化过程的塑造，包括净化选择、正向同配和性别特异性重组，这些过程在种群内移除、优先保留或重新分配可遗传的单倍型配置（Dukler等人，2022；Halldorsson等人，2019；Nishi等人，2020）。因此，基因组持续性并非遗传的随机结果，而是由演化过程主动维持的，这些过程反映了人口动态和选择压力。

净化选择是通过从种群中移除有害变异来保存生物功能的演化过程。这即使在持续突变输入的条件下，也能维持功能基因和调控元件（Stewart等人，2008）。作为塑造跨代连续性的主要演化过程之一，净化选择对抗可遗传基因组组织的渐进性侵蚀，因为它优先消除损害生物功能的改变。因此，基因组连续性并非因为基因组保持不变而产生，而是因为功能性破坏性改变被选择性移除。与重组共同作用——重组重塑可遗传基因组片段——净化选择有助于跨代维持功能性基因组组织的长期稳定（Dukler等人，2022；Ward和Kellis，2012）。

人类性选择主要受正向同配塑造，即个体倾向于选择具有相似性状的伴侣，例如身高（Stulp等人，2013）。相比之下，负向同配——即偏好选择基因不相似的伴侣，例如HLA类型的差异——相对罕见，是这一普遍模式的例外（Chaix等人，2008）。

性选择，尤其是正向同配，通过增加双方传递重叠单倍型的可能性，从而将IBD共享水平提升至高于中性随机交配的孟德尔预期，稳定了基因组连续性。这促进了与适应度相关性状相关的协同适应多基因位点单倍型的持续存在（Nishi等人，2020）。理论模型进一步表明，性选择通过偏好基因相似的交配而强化多基因屏障，从而限制杂交并增强跨代单倍型稳定性（Surendranadh和Sachdeva，2025）。

人类减数分裂在母系和父系谱系之间存在差异。女性配子发生产生的交换次数约为男性减数分裂的1.5倍，这将单倍型分割为更短的镶嵌结构（Halldorsson等人，2019；Kong等人，2010）。相比之下，雄性较低的交换频率减缓了单倍型的分解，并在跨代中保留了更长的IBD片段及其调控背景（Caballero等人，2019；Halldorsson等人，2019）。

这种性别不对称对表型连续性产生影响，因为父系遗传通过更完整地传递协同适应单倍型来稳定复杂性状，而母系遗传则通过更大的等位基因重排增强适应性（Ritz等人，2017）。共同作用，这些模式在稳定性和多样性之间建立了平衡，这种安排被认为在演化上具有优势，因为它将长期保存与响应环境变化的能力相结合（Brandvain和Coop，2012；Lenormand和Dutheil，2005）。

如果把基因组视为一种文本，重组和突变编辑其序列，而表观遗传学——即调控基因表达的DNA、组蛋白和RNA的化学修饰——则添加了塑造其解读方式的注释。在配子发生和早期胚胎发生期间，大多数表观遗传标记被擦除，以恢复发育潜能。这种全局重编程长期以来一直被视为代际屏障。

尽管如此，越来越多的证据表明，环境诱导或自发发生的调控状态在某些条件下可能跨代持续存在或重新建立。这一现象通常被称为跨代表观遗传遗传（TEI）或分子记忆，已被证明与亲本生理特征的传递有关，包括代谢和应激相关反应（Dias和Ressler，2014；Fitz-James和Cavalli，2022；Tobi等人，2018）。尽管本框架以哺乳动物为重点，以人类数据为主要实证基础，但目前TEI的证据在非哺乳动物模式系统中最为充分。这些研究提供了说明性证据，即可遗传分子持续性在某些情况下可能涉及调控状态而不仅仅是序列（Heard和Martienssen，2014；Skvortsova等人，2018）。在跨代连续性框架内，TEI因此代表了一个补充性的调控连续性来源，而非该框架的主要实证基础。

分子记忆指的是基因表达或调控状态的稳定传播，这种状态自发产生或由发育或环境刺激诱导，并通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑或非编码RNA反馈回路等机制维持（D'Urso和Brickner，2014；Thiagalingam，2020）。分子记忆描述了这类调控状态在生物体或细胞谱系内的持续性，而跨代表观遗传遗传（TEI）则发生在这些分子状态通过种系跨代传递时。

此处关注的是表观遗传记忆作为一种分子基质，从原则上讲可以中介跨代连续性。在哺乳动物中，尤其是人类中，大多数此类分子标记仍然被重编程，且稳定多代遗传的证据仍然有限。然而，这仍然是一个活跃且快速发展的研究领域。尽管越来越多的证据表明非遗传因素可以影响人类表型疾病，但关于跨多代未暴露人类世代稳定表观遗传遗传的直接证据仍然缺乏（Senaldi和Smith-Raska，2020）。

尽管如此，人类中的自然实验为分子记忆的实际运作提供了令人信服的证据。在1944至45年荷兰饥荒冬季期间，产前饥荒暴露产生了关键代谢基因（如IGF2）持久的DNA甲基化改变，数十年后仍可检测到，甚至在后代中亦可见（Tobi等人，2018）。

动物模型为这些过程提供了进一步的机制性洞察，例如在小鼠中，慢性应激可以改变精子小RNA谱，影响后代的应激反应性。同样，在小鼠中，实验性条件化的嗅觉恐惧反应可以传递给后代，并与受体基因的甲基化相关（Dias和Ressler，2014）。综合来看，这些发现表明分子记忆可能代表一种机制，通过该机制持续性超越了DNA序列。这些发现挑战了种系重编程在每个世代完全擦除可遗传亲本效应的假设。DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA有时可以逃脱擦除或重新建立，将环境暴露与可遗传的生物结果联系起来（Heard和Martienssen，2014；Moelling，2024）。尽管它们的稳定性和适应性意义仍有争议，但这些观察结果支持跨代持久调控状态的可能性。

由于目前跨代表观遗传遗传的最有力证据来自非哺乳动物模式生物，以下示例的纳入旨在说明调控连续性的原则，而非界定该框架的主要分类学范围。环境诱导的表观突变可以跨代传递，但其演化意义取决于它们的稳定性及其在表观遗传重置的情况下持续存在的能力（Becker等人，2011；Beltran等人，2020；Ganam和Sarkies，2026）。目前来自非哺乳动物物种的证据表明，TEI最好被理解为一个谱系而非单一机制。拟南芥的证据说明，自发性DNA甲基化变异广泛存在，但主要由小而动态的改变组成，而非稳定的甲基化区块，这表明许多表观遗传变异是短暂的（Becker等人，2011）。同样，在线虫中，小RNA相关表观突变以相对较低的频率出现，但通常仅持续有限的世代数，这允许短期信息传递，但不一定贡献于长期演化变化（Beltran等人，2020）。这些观察结果进一步由Ganam和Sarkies（2026）予以阐释，他们认为，只有当表观突变的持续性、发生率和表型效应足以克服许多表观遗传标记的固有不稳定性时，表观突变才能贡献于遗传和选择。自发产生的表观突变代表了一个额外的演化变异来源，通过引入随机调控变异，这些变异可能根据其持续性和功能性后果贡献于连续性潜力或连续性负荷（见第2.2节）。环境诱导的表观突变可以提供一个机制，通过该机制环境条件修改调控状态，但只有当这些状态逃脱表观遗传重编程并跨代传递时，它们才贡献于跨代连续性。

分子记忆被提出作为一种机制，通过该机制环境诱导的调控状态可能跨代持续存在。如果这种持续性存在，它可以为环境体验与跨代演化过程之间的机制性联系提供基础。然而，在哺乳动物中，尤其是人类中，大多数此类分子标记似乎被重编程，且稳定多代遗传的证据仍然有限，但这代表了一个活跃且快速发展的研究领域。

片段摘要

理论框架

基于上述综合的实证证据，本节将前述讨论的发现整合进跨代连续性的理论框架：

跨代连续性（TC）反映了可遗传分子架构跨代的持续性，这些架构保留了可辨识的祖先信号。

生物同一性描述一个谱系特征性的分子和调控特征，这些特征尽管持续经历生物改变，但随时间推移仍可被识别。

讨论

此处审查的实证模式表明，基因组架构并非仅仅是演化过程的短暂基质，而是在多个生物学尺度上表现出结构化的持续性。

基因组架构的持续性受到几条独立证据线索的支持。IBD片段表明，延伸单倍型可以在跨代中保持完整，并保存超出随机遗传更替预期的可识别祖先基因组片段。

结论

经典遗传模型隐含地通过生物信息传递纳入了持续性，而TC框架则明确将持续性识别为遗传和演化的一个解释维度。实证证据表明，遗传不仅包括重新洗牌和丢失，还包括可遗传分子架构跨代的结构化传递和持续性。因此，跨代连续性提供了一视角。

未引用参考文献

Huerta-Sánchez等人，2014。

伦理声明

作者未从参与者或其法定代表处获得知情同意。本研究使用了公开可获取的、先前生成的人类数据，未涉及人类受试者的招募或直接参与。因此，本研究无需知情同意。

本研究在研究进行地的相关法律、监管框架和指南范围内进行。无需伦理委员会批准。

资助

本研究未获得任何外部资助。

利益冲突声明

? 作者声明不存在已知的可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

我感谢各位同事和同行就本文稿早期版本进行的富有洞察力的讨论和建设性反馈。

大型语言模型被用于辅助文献探索和初步语言润色。所有科学内容、理论框架、解释和结论均为作者独立完成。

Julian L. Szalay

独立研究者，奥地利维也纳