面向lncRNA-疾病关联预测的异质网络拓扑感知关系学习

《BioSystems》：Topology-aware relational learning on heterogeneous networks for lncRNA–disease association prediction

　　

**摘要**

**目的：** 长非编码RNA（lncRNA）在细胞周期调控、染色质重塑和肿瘤抑制等关键生理过程中发挥不可替代的作用，然而传统的湿实验分子实验成本高且耗时。因此，迫切需要开发高效的计算预测模型来优先筛选与疾病相关的lncRNA，旨在发现潜在的关联并揭示其潜在的生物学机制。

**方法：** 提出了一种名为TARLHN的新型计算架构。首先，采用层次路径注意力编码器对异质网络上的多跳生物学信息传递路径进行建模，并运用自组织动态路由机制自适应调整语义结构权重。其次，为对抗随机网络噪声和高稀疏性，引入了一种基于生成器-判别器博弈的多任务均衡驱动表征学习策略以实现结构稳态。最后，通过辅助边预测任务捕获演化拓扑模式以生成鲁棒的关联评分。

**结果：** 通过严格的十折交叉验证协议（使用固定负采样池）进行评估，TARLHN展示了卓越的预测稳定性，平均AUC达到0.9638，AUPR达到0.9682，取得了出色的性能。此外，广泛的案例研究证实了其在筛选与乳腺肿瘤和鳞状细胞癌相关的潜在lncRNA方面的有效性，排名靠前的候选者成功通过了独立文献的验证。

**结论：** 该方法通过拓扑感知网络表征和均衡驱动的分布对齐，高效地解码了lncRNA与人类疾病之间的复杂交互拓扑。它为解释lncRNA介导的细胞控制系统和发现潜在治疗靶点提供了更有效的理论指导。

**引言**

长非编码RNA（lncRNA）是长度超过200个核苷酸且无蛋白质编码潜力的转录本，在转录调控、表观遗传修饰和信号转导等生物学过程中发挥关键作用（Zhu et al., 2025, Sheykhhasan et al., 2025, Hedayati et al., 2025）。它们的失调与复杂的人类疾病密切相关，使其成为有前景的生物标志物和治疗靶点（Lu and Chen, 2025, Han et al., 2025）。虽然RNA免疫沉淀测序（RIP-seq）（Wang et al., 2025）、染色质相互作用捕获（CHART-seq）（Arratia et al., 2023）和RNA拉下（Li and Bai, 2025）等传统湿实验提供了直接证据，但它们受到高成本和低通量的限制（Chen et al., 2017, Sheng et al., 2023, Yan et al., 2023, Peng et al., 2024）。因此，开发高效的计算框架进行大规模lncRNA-疾病关联（LDA）预测对于推进精准医学至关重要。

最初，研究人员主要采用基于网络和基于矩阵的方法来揭示潜在关联。例如，Chen（2015）提出了KATZLDA模型，该模型整合多种异质数据源并利用KATZ度量计算节点间的相似度评分。随后，引入了IRWRLDA方法（Chen et al., 2016），在异质网络上应用改进的重启随机游走算法以利用已知关联的先验信息。此外，还开发了矩阵分解方法将高维LDA矩阵分解为低秩潜在表征；例如，Wang等（2022）开发了ENCFLDA模型，将弹性网络整合到协同过滤框架中以增强表征稳定性。然而，这些方法往往难以捕获非线性依赖关系和高阶拓扑结构，特别是在捕获长程依赖信息方面。

随着深度学习的快速发展，图神经网络（GNN）已成为建模图结构生物数据的主导范式。现有的基于深度学习的LDA预测方法可根据其建模策略大致分为三种主要范式。

第一种范式是基于局部拓扑的方法，在原始异质图上执行消息传递。例如，Su等（2024）提出了带有自适应传播机制的AMPFLDAP，而Sheng等（2023a）开发了基于图对比学习的GCLMTP，在统一框架中联合编码多种节点类型。此外，Yao等（2024d）引入了NDMLDA，将去噪模块与图注意力网络相结合进行多视角特征提取。虽然有效，但这些方法严重依赖局部邻域聚合，这限制了它们捕获高阶依赖关系的能力，尤其是在稀疏数据条件下。

第二种范式专注于基于元路径的语义感知模型，以捕获跨类型依赖关系。Yao等（2024c）提出了GTMLDA，通过将基于Transformer的编码与自动元路径生成相结合。Xuan等（2022）开发了MGLDA，将图卷积自编码器与拓扑级注意力相结合，联合学习全局和局部表征。此外，Yao等（2024a）引入了MMHGAN，采用层次注意力融合lncRNA-miRNA-疾病异质网络中的多个元路径。然而，这些方法通常缺乏自适应融合机制来优先选择信息丰富的元路径，并且对数据稀疏性仍然敏感。

第三种范式是基于对抗学习的方法，旨在提高模型的鲁棒性。Yang和Li（2021）提出了BiGAN用于双向对抗表征学习，而Zhong等（2023）引入了LDAF_GAN，带有关联过滤和负采样策略。Du等（2022）进一步开发了LDA-GAN，使用半监督对抗学习。尽管通过分布对齐提高了鲁棒性，但这些方法仍然无法系统地利用多路径语义和高阶结构信息。

除这些代表性范式外，近期的几项研究通过新颖的建模策略进一步推动了该领域的发展。GMFLDA（Kim and Ha, 2025）采用图卷积网络通过整合多源相似性信息来改进lncRNA-疾病关联预测。基于DeepWalk的图嵌入也已与深度神经网络结合用于miRNA-疾病关联预测（Ha, 2025a），而带有神经协同过滤的图卷积网络已被应用于同一任务（Ha, 2025b）。NCMD（Ha and Park, 2023）在神经协同过滤框架内利用基于Node2vec的嵌入进行miRNA-疾病关联推断。此外，基于lncRNA表达谱的矩阵分解方法（Ha, 2024）表明，转录组特征可以补充网络拓扑用于LDA预测。这些最新的发展凸显了在稀疏条件下自适应整合异质信息源的方法需求仍在持续。

尽管取得了这些进展，在稀疏条件下联合建模动态高阶语义并实现鲁棒的分布对齐仍然是一个开放挑战。为了解决这一问题，我们提出了TARLHN，一个将动态元路径门控与对抗表征学习相结合的新型框架。具体来说，设计了一个层次路径注意力编码器，通过门控机制自适应融合多路径语义。此外，对比学习、特征重建和边预测被联合纳入生成器以提高表征质量。最后，使用对抗学习将生成的表征与真实数据分布进行对齐，增强鲁棒性和泛化能力。

本研究的主要贡献总结如下：

- 我们提出了TARLHN，一个统一的框架，将动态元路径门控与对抗表征学习相结合，以解决数据稀疏性和复杂异质依赖问题。
- 我们设计了一个带有动态门控机制的层次路径注意力编码器，以自适应整合多路径语义并捕获局部和全局结构信息。
- 我们引入了一个多任务对抗学习模块，联合优化对比学习、特征重建和边预测，提高了表征鲁棒性和分布对齐。

**数据集**

本研究使用了两个公开的异质网络数据集，这些数据集由源自SVDNVLDA（Li et al., 2021）和HGC-GAN（Lu et al., 2023）的实验数据构建。两个数据集都整合了三种实验验证的关联类型：lncRNA-疾病（LDA）、miRNA-疾病（MDA）和lncRNA-miRNA（LMA）。它们通过统一疾病名称、去除重复数据和低质量数据进行了标准化，从而确保了可靠性和可重复性。数据集1主要…

**评估指标与交叉验证**

在lncRNA-疾病关联预测任务中，数据集表现出明显的稀疏性和类别不平衡，这主要是由于已知的正样本数量有限，而大量的潜在负样本仍未被标记为确定的非关联。为了全面评估TARLHN模型的性能，我们采用了十折交叉验证策略。正样本被分为十个大小相等的子集，其中一个子集被指定为测试集…

**结论**

在本研究中，我们提出了TARLHN，一个将对抗表征学习与动态元路径门控相结合的新型计算框架，用于LDA预测。通过在异质网络中建模多跳语义元路径，TARLHN有效地捕获了传统方法常常忽略的高阶依赖关系。其核心创新在于层次路径注意力编码器和动态门控机制，能够自适应过滤噪声并突出信息丰富的…

**CRediT作者贡献声明**

Jiajia Liu：审阅与编辑撰写，原创草稿撰写，可视化，软件，方法论，调查研究，形式化分析，数据整理，概念化。

Mugang Lin：审阅与编辑撰写，原创草稿撰写，监督，项目管理，方法论，资金获取，形式化分析，概念化。

Lingzhi Zhu：方法论，形式化分析，概念化。

Yuxuan Liao：可视化，软件，数据整理。

Yu Peng：可视化，软件，数据…

**利益冲突声明**

作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些可能已影响本论文中报告的工作。

**致谢**

本工作得到了湖南省教育厅科学研究基金（22A0502, 23C0228, 23C0240, 24B0648）、国家自然科学基金委员会（61772179）、湖南省自然科学基金委员会（2019JJ40005, 2023JJ50095）、湖南省大学人工智能应用与系统安全重点实验室（湘交工[2025]233号）、"十四五"计划湖南省重点学科和应用型特色学科…的资助。

Jiajia Liu | Mugang Lin | Lingzhi Zhu | Yuxuan Liao | Yu Peng

衡阳师范学院计算机科学与技术学院，衡阳，421002，湖南，中国