《Cancer Letters》：Cancer-associated fibroblast-enriched TAGLN orchestrates HGF/c-MET-dependent transcriptional reprogramming in gastric cancer
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摘要复发和腹膜转移仍是胃癌（GC）面临的主要挑战，凸显了在肿瘤微环境（TME）中鉴定可干预的基质–肿瘤信号通路的必要性。整合转录组学分析与临床验证研究发现，TAGLN是成纤维细胞富集因子，与胃癌进展和不良预后相关。功能研究表明，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）中TAGLN的表达
摘要
复发和腹膜转移仍是胃癌（GC）面临的主要挑战，凸显了在肿瘤微环境（TME）中鉴定可干预的基质–肿瘤信号通路的必要性。整合转录组学分析与临床验证研究发现，TAGLN是成纤维细胞富集因子，与胃癌进展和不良预后相关。功能研究表明，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）中TAGLN的表达增强了HGF的产生，至少部分通过NF-κB激活实现，从而通过旁分泌HGF/c-MET信号通路促进胃癌细胞的恶性表型。机制上，HGF/c-MET激活促进了DDX5磷酸化，其中Tyr595被鉴定为关键的磷酸化位点，并增加DDX5的核内积累。核内DDX5富集于CAV1启动子区域并增强CAV1转录，而CAV1通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路促进恶性表型。丹参素A（SA-A）在DARTS和CETSA实验中显示出与TAGLN的目标结合活性，并抑制TAGLN相关的CAFs活性。体内实验表明，SA-A抑制了CAFs驱动的肿瘤生长和腹膜播散。综上所述，这些发现定义了一条连接基质激活与肿瘤细胞转录重编程以及TME中CAFs–肿瘤细胞串扰的CAF-TAGLN/HGF/c-MET/DDX5/CAV1信号级联，并将TAGLN鉴定为胃癌微环境导向干预的潜在治疗靶点。
引言
胃癌（GC）仍然是全球范围内导致癌症相关发病率和死亡率的主要原因，2022年新发病例超过100万例，死亡人数约66万例[1]。尽管在手术、系统治疗、靶向治疗和免疫治疗方面取得了重大进展，复发和转移性进展仍然是长期生存的主要障碍，尤其是在晚期疾病患者中[2]，[3]。腹膜播散是晚期胃癌常见且具有临床挑战性的转移模式，凸显了明确促进胃癌进展和腹膜播散的微环境机制的必要性。
肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境中丰富的基质细胞，通过细胞外基质重塑和旁分泌信号通路促进肿瘤生长、侵袭、免疫调节和治疗抵抗[4]，[5]，[6]，[7]，[8]，[9]。在胃癌中，越来越多的证据将CAFs的丰度和活化状态与疾病进展和转移性播散联系起来。然而，大多数研究集中在CAFs表型或标记物定义的亚群上，而CAFs–肿瘤细胞串扰的机制，特别是CAFs如何通过特定可溶性因子与胃癌细胞通讯并将这些信号转化为肿瘤细胞转录程序，仍不完全清楚[10]。在CAFs来源的因子中，肝细胞生长因子（HGF）是激活胃癌中c-MET信号通路并促进恶性行为的关键旁分泌因子。然而，控制CAFs中HGF产生和分泌的上游机制，以及HGF/c-MET信号通路在胃癌细胞中激活的下游转录程序，仍缺乏明确认识[11]，[12]。
本研究鉴定了一条以CAFs中TAGLN表达为核心的基质–肿瘤信号级联。我们展示了成纤维细胞富集的TAGLN与胃癌的不良临床结局相关，并通过至少部分通过NF-κB激活促进HGF的产生。CAFs来源的HGF随后激活胃癌细胞中的c-MET信号通路，促进DDX5磷酸化和核内积累，从而增强DDX5依赖的CAV1转录。CAV1反过来促进恶性表型，并与PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活相关。此外，丹参素A（SA-A）在体外减弱TAGLN相关的CAFs活性，并在体内抑制CAFs驱动的肿瘤生长和腹膜播散。综上所述，这些发现定义了基质激活与肿瘤细胞转录重编程之间的机制性联系，并提出了破坏CAFs–胃癌细胞串扰的潜在策略。
章节摘要
患者样本
来自武汉大学人民医院60名接受根治性切除手术的患者的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）胃癌标本用于免疫组织化学（IHC）分析。此外，从7名患者中收集配对的肿瘤组织和邻近正常组织，用于分离原代CAFs和正常成纤维细胞（NFs），以及RNA和蛋白质提取。所有患者均未接受新辅助化疗或放疗。所有患者均已签署书面知情
成纤维细胞富集的TAGLN与胃癌腹膜转移和不良预后相关
为了鉴定与胃癌腹膜转移和不良预后相关的基质因子，我们重新分析了一个公开的单细胞RNA测序数据集（GSE134520），该数据集鉴定出成纤维细胞（FBs）是胃癌微环境中的主要基质细胞群（图1A）。我们进一步检查了TAGLN在不同主要细胞群中的表达，发现TAGLN相比其他细胞区室优先表达于成纤维细胞群中（图1A）。接下来，我们分析了整体转录组学
讨论
促进胃癌进展的基质–肿瘤机制仍不完全清楚，特别是在转移性播散的背景下。在本研究中，我们鉴定了一条与CAFs相关的旁分泌环路，其中CAFs中TAGLN的表达增强了HGF的产生，至少部分通过NF-κB激活实现，从而促进胃癌细胞中的旁分泌c-MET信号通路。在c-MET下游，DDX5被鉴定为c-MET相关的效应分子，HGF/c-MET信号通路增强了DDX5
CRediT作者贡献声明
王秋爽：验证、数据整理。王一：撰写——审阅与编辑、监督、项目管理。黄林雪：撰写——审阅与编辑、监督、概念构思。叶贵阳：验证。严俊峰：方法论。李强：撰写——初稿、调查、形式分析。童强：撰写——审阅与编辑、监督、项目管理、资金获取。曹鲁红：撰写——初稿、数据整理。杨建宁：撰写——初稿，
伦理声明
已获所有参与者或其法定代理人书面知情同意，同意参与本研究并发表文章。已遵守参与者的隐私权。
本研究按照研究所在地的相关法律、监管框架和指南进行。本研究经武汉大学人民医院伦理委员会批准。（批准号：WDRY2022-K227）
本研究按照
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
数据可用性
本研究使用和分析的数据集可应合理要求从通讯作者处获取。
伦理批准与参与同意
本研究按照《赫尔辛基宣言》进行，并经武汉大学人民医院伦理委员会批准（批准号：WDRY2022-K227）。动物研究方案经武汉大学人民医院动物伦理委员会批准（批准号：20250402B）。
资金支持
本研究由国家自然科学基金委员会资助（82570932、81802504）、国家科技重大专项——非传染性疾病防治项目（2025ZD0552100、2025ZD0552104）、国家重点研发计划（2026YFF1500400）、四川省科技计划（2025YFS0123）和成都市科技计划资助（2026-YF05-00930-SN）。
致谢
感谢FigDraw在绘制机制示意图方面的协助。
李强|杨建宁|曹鲁红|王秋爽|严俊峰|叶贵阳|黄林雪|王一|童强
武汉大学人民医院胃肠外科，武汉 430060，中国
