双侧结膜小淋巴细胞淋巴瘤模拟炎症性眼表疾病：一例病例报告

《Vision》：Bilateral Conjunctival Small Lymphocytic Lymphoma Simulating Inflammatory Ocular Surface Disease: A Case Report

　　

结膜淋巴瘤典型表现为无痛性鲑粉色上皮下浸润，但其惰性亚型可高度模仿炎症性眼表疾病并延误诊断，尤以小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）呈双侧、孤立性发作者为甚。一名五十岁出头女性因左眼不适及扇形充血1个月就诊，裂隙灯检查见颞侧球结膜两个多叶状充血结节，临床与结节性巩膜外层炎难以区分。局部糖皮质激素与局部非甾体抗炎药可缓解不适和充血，但结节仅部分退缩、从未完全消失；这种症状改善与病灶持续之间的分离，事后看已提示非纯炎症过程。初始检查倾向炎症与肉芽肿性病因：血清血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）和溶菌酶升高使结节病（sarcoidosis）被纳入考虑，但胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）、支气管镜及首次未行淋巴瘤定向检测的结膜活检均无阳性发现，仅示反应性淋巴增生。约1年后复发并转为双侧，重复活检加做定向免疫组织化学，显示为CD20阳性小B细胞浸润，共表达CD5与CD23，cyclin D1与CD10阴性，符合慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）。全身分期采用18F-FDG PET/CT与骨髓活检，未见明确结外外疾病。经多学科讨论观察、局部放疗与手术切除后，因双侧、复发及有症状，选用系统性治疗：口服伊布替尼（ibrutinib）420 mg每日一次，3个月达临床完全退缩，2年持续眼部应答，计划长期血液学与眼科学随访。

研究背景方面，眼附属器淋巴瘤（ocular adnexal lymphoma）多属低级别B细胞肿瘤，结膜受累常呈无痛性鲑粉色上皮下浸润，约80%为黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（extranodal marginal-zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）仅占眼附属器淋巴瘤约5%，以结膜作为首发且孤立表现者更少见，文献中多为单侧。核心问题是：惰性淋巴增殖在裂隙灯下与结节性巩膜外层炎、滤泡性结膜炎、结节病、IgG4相关性疾病及反应性淋巴增生高度重叠，易造成诊断锚定；首次活检若仅按炎症或肉芽肿思路送检，便不会做淋巴瘤定向免疫表型，从而把低级别淋巴瘤误读为良性增生。已有资料显示，看似局限的结膜淋巴样肿瘤在1、5、10年分别有7%、15%、28%进展为系统性淋巴瘤，双侧者风险更高，因此延误诊断具有预后意义。该研究由Vision刊发，价值在于用真实病例说明：结膜SLL可长期被当作炎症性病管理，确诊关键不在形态学而在淋巴瘤定向免疫表型。

主要技术方法上，研究人员采用单例详细病例纵向观察，资料来源于一名51岁女性患者的临床、检验与影像记录；关键方法包括裂隙灯生物显微镜检查、血清ACE与溶菌酶检测、胸部CT与支气管镜及支气管肺泡灌洗、两次结膜切除活检、淋巴瘤定向免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）面板（CD20、CD5、CD23、cyclin D1、CD10及κ/λ轻链限制性评估思路）、¹⁸F-FDG PET/CT全身分期、骨髓活检联合流式细胞术，以及按iwCLL标准分类后给予系统性布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑制剂伊布替尼治疗并定期眼科与血液科随访。

研究结果部分保留原文小标题。Introduction中，研究人员综述眼附属器淋巴瘤亚型分布与结膜SLL罕见性，指出炎症样表现导致诊断锚定，并提出局限病变也可进展为系统性疾病，由此引出本例报告目的：展示双侧结膜CLL/SLL如何被误诊为眼表炎症，以及重复定向活检为何能改变诊断。

Detailed Case Description中，研究人员通过51岁女性左眼多叶状充血结节、局部抗炎后症状减轻但结节不消、ACE/溶菌酶升高但胸科与支气管检查不支持结节病、首次活检报告反应性淋巴增生、随后新结节出现并由单侧转双侧多灶等过程，说明临床与初检均指向炎症；第二次活检显示小成熟淋巴细胞密集上皮下浸润，CD20强阳性、CD5与CD23共表达、cyclin D1与CD10阴性，由血液病理专家确认CLL/SLL。分期检查中，¹⁸F-FDG PET/CT见下颌下及颈侧淋巴结低至中等代谢、骨髓弥漫高代谢，但骨髓活检流式未见浸润、外周血无淋巴细胞增多或血细胞减少、无TP53突变；按iwCLL定义，周围克隆B淋巴细胞低于5×10⁹/L且无节点/骨髓/外周血肯定受累，归为孤立性双侧结膜CLL/SLL。治疗经多学科讨论后选伊布替尼420 mg每日一次加抗病毒与抗感染预防，3个月结节明显退缩仅余轻度充血，连续治疗2年维持完全眼部应答，并行3至6个月一次的眼科与血液科联合随访。

Discussion中，研究人员指出多层误诊机制：结节外观像结节性巩膜外层炎、局部抗炎改善症状、ACE/溶菌酶被误读为结节病证据、首次活检申请单决定检测范围而非组织本身异常决定诊断。文献里CLL眼部受累多属已确诊血液病者的继发表现，或单侧原发结膜SLL；本例是原发却双侧多灶，此前少有报道。组织学上低级别B细胞淋巴瘤与反应性淋巴增生在苏木精—伊红（haematoxylin and eosin，H&E）下都可无显著异型，真正分水岭是送检面板：CD5、CD23、cyclin D1、CD10、κ/λ限制及IGH重排思路未被首次提出，才延误约1年。差异化鉴别还包括IgG4相关眼病等，但都依赖免疫表型而非裂隙灯。治疗选择上，CLL/SLL本质系统性疾病，局部切除已两次失败，双眼放疗有眼表、泪腺、晶状体毒性累积风险；患者有症状结外受累符合iwCLL活动性疾病指征，共价BTK抑制剂是一线优选，故用伊布替尼。研究人员强调2年随访只是早期观察，双侧病变属更高系统进展组，未定性颈淋巴结与骨髓高代谢不能忽视，Richter转化及伊布替尼相关房颤、高血压、出血、感染需终身监测。

Conclusions部分译为：结膜小淋巴细胞淋巴瘤罕见，其惰性结节形式可密切模拟炎症性眼表疾病；本例中它被当作巩膜外层炎并处理为结节病约1年才确诊。回顾看最具提示性的信号是局部糖皮质激素下症状缓解而结节本身不消退。因此，抗炎治疗无效或复发的结膜结节，尤其双侧者，应重复活检并做定向免疫表型及分子克隆性评估，因为常规组织学不能可靠区分低级别淋巴瘤与反应性淋巴增生。其与更常见边缘区淋巴瘤的区分具临床意义：CLL/SLL是系统性疾病，有症状时需系统治疗，即便初期分期阴性也需长期随访。正确识别后疾病对伊布替尼快速且持久应答，但眼部完全应答不等于结案；鉴于惰性生物学与双侧带来的更高风险，延迟系统性进展的随访必须无限期进行。