《Journal of Personalized Medicine》：Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease in Childhood: From Disease Heterogeneity to Personalized Care
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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为儿童期最常见的慢性肝病，与全球儿童肥胖和代谢功能障碍的患病率上升相平行。儿童MASLD曾被视为良性病变，目前被公认为一种异质性且可能进展的疾病，可从单纯性脂肪变性进展为脂肪性肝炎、肝纤维化，少数情况下进展为肝硬化，
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为儿童期最常见的慢性肝病，与全球儿童肥胖和代谢功能障碍的患病率上升相平行。儿童MASLD曾被视为良性病变，目前被公认为一种异质性且可能进展的疾病，可从单纯性脂肪变性进展为脂肪性肝炎、肝纤维化，少数情况下进展为肝硬化，并造成终生的肝脏和心血管代谢后果。其发病机制为多因素性，涉及胰岛素抵抗、脂肪组织功能障碍、慢性低度炎症、遗传和表观遗传易感性、环境因素以及肠道微生物组改变。大多数受累儿童无症状，诊断常由肝酶升高或影像学偶然发现所提示。包括超声、弹性成像、血清生物标志物和新兴多组学方法在内的非侵入性工具正在改善疾病检测和风险分层，尽管在特定情况下肝活检仍是参考标准。生活方式干预（包括饮食优化、增加体力活动和逐步减重）仍是管理基石，而药物治疗在儿童人群中仍在研究中。疾病易感性、进展和治疗反应的显著变异性凸显了个体化医疗方法的必要性。将临床特征与基因组、表观基因组、代谢组和微生物组数据相结合，可能有助于早期识别高风险儿童、进行更准确的预后评估，并制定个体化的预防和治疗策略。早期发现以及涉及儿科医生、肝病学家、内分泌学家、营养师和家庭的多学科照护可能有助于减少疾病进展和长期肝脏及心血管代谢并发症的风险。本综述总结了儿童MASLD的流行病学、病理生理学、临床表现、诊断和管理方面的现有证据，特别强调精准诊断、生物标志物发现和个体化治疗方法。文章还讨论了实施个体化医疗以改善预后和减轻儿童MASLD终生负担的当前挑战和未来方向。
**1. 引言**
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是儿童期最常见的慢性肝病之一，尤其在超重或肥胖儿童中更为突出。经国际专家共识程序，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更名为MASLD，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），以强调疾病主要由代谢功能障碍驱动而非以无饮酒史为定义核心。MASLD的诊断需有肝脂肪变性证据并同时存在至少一项心血管代谢危险因素，包括超重或肥胖、2型糖尿病、糖尿病前期、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗或腰围增加所提示的中心性肥胖。儿童肥胖的全球流行显著推动了MASLD患病率上升，不健康饮食模式（高能量密度食物、添加糖、超加工食品）、久坐行为和体力活动不足进一步加重代谢紊乱和肝脏脂肪积累。儿童MASLD涵盖从单纯性肝脂肪变性至MASH的疾病谱，并与远期肝外并发症和死亡率增加相关。
**2. 流行病学**
2026年一项纳入56项研究的系统综述和荟萃分析估计全球儿童MASLD患病率为7.0%，且患病率随年龄和日历年份增加而上升。采用旧NAFLD定义时，2024年荟萃分析估计普通儿科人群患病率为13%，肥胖儿童青少年中为47%。NHANES分析采用新MASLD标准后，美国青少年患病率约为11%，低于旧NAFLD定义的16.5%。不同诊断方法、研究人群和疾病定义对患病率估计有显著影响。
**2.1 肥胖儿童的患病率**
2025年荟萃分析纳入176项研究、超过57,000名参与者，估计超重或肥胖儿童MASLD汇总患病率为41.2%，北美最高（43.6%），非洲最低（31.1%）。儿科肥胖门诊研究报告的患病率通常为44%至47%。儿童2型糖尿病患者中MASLD患病率为36.6%，采用磁共振成像（MRI）诊断的研究中可达55%。
**2.2 瞬时弹性成像数据**
2025年NHANES研究（2588名12-19岁青少年）报告年龄校正的MASLD患病率为21.0%，约9%至10%的受累者存在肝纤维化。2017-2020年NHANES分析估计12-29岁人群MASLD患病率为23.9%，其中11%有肝纤维化，3.1%有肝硬化。
**2.3 性别、种族和地域差异**
男孩患病率约为女孩的1.4至1.5倍。美国西班牙裔和非西班牙裔亚裔儿童风险较高。拉丁美洲患病率最高（24%-68%）。低社会人口学指数（SDI）地区的MASLD发病率相对于其肥胖率不成比例地高，伤残调整生命年（DALYs）在高、低SDI地区间差距持续扩大。
**2.4 疾病严重程度**
儿童期肝脂肪变性常持续至成年，并与2型糖尿病、心血管疾病和肝脏相关死亡率增加相关。约10%的患儿诊断时已存在晚期肝纤维化。组织学上，儿童以门静脉周围（zone 1）脂肪变性和纤维化为特征，与成人小叶中央型（zone 3）病变不同，对疾病分期和预后判断有重要意义。
**3. 儿童MASLD发生的危险因素**
**3.1 社会经济因素**
食物不安全、较低家庭收入和教育程度均与MASLD独立相关。食物不安全且低收入的青少年MASLD风险增加3倍（OR 3.25，1.31-8.08）。社区贫困程度较高与更晚期肝病相关，高贫困地区患者的AST水平、NAS评分和桥接纤维化患病率显著更高。食物不安全儿童平均比食物安全儿童早2年呈现MASLD。
**3.2 围产期因素**
母亲孕前超重或肥胖、妊娠期糖尿病及婴儿期体重增长过快与儿童MASLD风险增加相关，母乳喂养与NAFLD、脂肪性肝炎和纤维化风险降低相关。可能的机制包括线粒体功能障碍、表观遗传修饰、免疫失调、肠道菌群失调和后代干细胞代谢重编程。
**3.3 遗传学**
PNPLA3 I148M变异是儿童中最一致的遗传决定因素，与疾病易感性和肝损伤严重程度相关。TM6SF2和GCKR变异也参与MASLD风险，MBOAT7和HSD17B13可能修饰个体易感性和疾病进展。早期暴露可与遗传变异相互作用。目前证据不支持在儿童MASLD中常规临床应用这些遗传变异进行诊断或风险分层。
**3.4 出生体重**
出生体重与MASLD风险呈U形关联：高出生体重与更严重脂肪变性和NASH相关，低出生体重与晚期纤维化相关。孟德尔随机化研究支持低出生体重通过成年BMI影响MASLD风险的因果关系。早产儿出生后早期加速体重增长与成年早期较高的脂肪肝指数（FLI）相关。
**3.5 饮食和生活方式因素**
高能量密度食物、添加糖、含糖饮料和超加工食品的频繁摄入增加肥胖和MASLD风险。过量果糖摄入促进肝脏从头脂肪生成。地中海饮食干预与肝酶改善相关，但证据有限。规律体力活动可改善胰岛素敏感性、身体成分和心脏代谢健康。生活方式干预应根据年龄、发育阶段、营养需求、文化家庭背景和代谢风险特征进行个体化。
**3.6 微生物组**
肠道菌群失调和肠道屏障功能受损是MASLD发生发展的重要贡献因素。2025年荟萃分析显示，肠道微生物组成随儿童从肥胖进展至MASLD和MASH呈进行性改变，粪杆菌属（Faecalibacterium prausnitzii）和普雷沃菌属（Prevotella copri）在不同疾病阶段存在差异，P. copri丰度增加与肝纤维化相关。短链脂肪酸（SCFAs）经肠-肝轴影响肝脏能量代谢、葡萄糖和脂质稳态及炎症通路。胆汁酸通过法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）发挥信号作用，调节代谢和肠道屏障功能。实验研究显示，肥胖母亲婴儿的菌群移植可增加后代肠道通透性和NAFLD易感性。
**3.7 肥胖和胰岛素抵抗**
肥胖和胰岛素抵抗是儿童MASLD的主要代谢驱动因素。胰岛素抵抗独立于PNPLA3基因型促进MASLD发生。脂肪组织胰岛素抵抗（Adipo-IR）与内脏脂肪组织量和腰围正相关，而非总脂肪百分比。轻度脂肪变性的青少年中即可观察到Adipo-IR升高，提示代谢功能障碍可能早期即已启动。
**3.8 肝脏分区**
儿童MASLD呈现以门静脉周围（zone 1）为主的脂肪变性、炎症和纤维化，与成人小叶中央型（zone 3）模式不同。门静脉为主的MASLD与更早进展为晚期纤维化相关。母体肥胖可能扰乱子代肝脏正常小叶结构组织，影响区域代谢物分布。空间组学方法有望为这些区域改变提供进一步见解。
**3.9 环境因素**
儿童MASLD源于早期代谢编程和社会环境因素的组合。生物因素包括母体肥胖、妊娠期糖尿病、产前营养、婴儿喂养方式、婴儿期快速增重、高添加糖和超加工食品饮食。环境因素包括健康食品可及性有限、体力活动机会减少和不健康生活方式。生活在更大社会经济和环境劣势区域的MASLD患儿比例更高，但社区剥夺与肝损伤严重程度的关系尚不一致。
**3.10 其他因素**
NASH与较高的BMI-SDS、性别、高尿酸血症和胰岛素抵抗相关。血脂异常、性别、尿酸水平、遗传易感性和早期暴露可进一步修饰疾病风险和严重程度。
**4. 瘦人MASLD**
瘦型MASLD在儿童中尚未被充分定义为独立临床实体，其患病率、临床特征、自然史和长期结局尚不明确。现有证据提示遗传易感性可能起作用：ENPP1和IRS1多态性与疾病易感性相关，PNPLA3和TM6SF2变异与更严重的肝脂肪变性相关。环境因素（特别是过量果糖摄入）也可能促进该亚群疾病发展。针对儿童瘦型MASLD的研究稀缺，是当前文献中的重要空白。
**5. 肝外合并症**
**5.1 心血管并发症**
Generation R前瞻性出生队列（3000余例10岁儿童肝脏MRI）显示，肝脏脂肪含量增加与血压升高、胰岛素抵抗和不利血脂谱相关，且在校正BMI和内脏脂肪后仍存在。活检证实的NAFLD儿童和年轻成人的主要不良心血管事件风险增加（校正HR 2.33），脂肪性肝炎者风险更高（HR 5.27）。MASLD的改善与更健康的心血管结构参数相关，
