引言
细胞与细胞外基质（ECM）的黏着是增殖、迁移和分化等基本细胞过程的关键调节因子[1], [2], [3], [4], [5]。越来越多的证据表明，细胞能够感知并响应来自ECM的生物物理线索，例如刚度、应力松弛和塑性[6], [7], [8], [9], [10], [11]。力学感知主要通过黏着斑（FAs）介导，黏着斑是基于整合素的蛋白复合物，将细胞骨架与ECM相连[12], [13], [14]。因此，机械生物学领域的一个关键聚焦点是理解ECM的力学性质如何直接支配FAs的生长和成熟。
采用弹性基底进行的体外实验表明，基底刚度的增加促进了更大的黏着斑、增强的细胞牵引力和更广的细胞铺展[6], [15], [16], [17], [18], [19], [20]。与之形成鲜明对比的是，体内的天然细胞外基质并非纯弹性，而是具有黏弹性，表现出典型的时间依赖性应力松弛和蠕变行为[21], [22], [23], [24], [25], [26]。虽然最近的观察表明应力松弛显著调节FA的生长，但介导这一机械转导过程的分子和生物物理机制在很大程度上仍未定义[27], [28], [29]。在阐明ECM特定的黏弹性参数——包括刚度、黏度和应力松弛动力学——如何独立和协同地调节FA组装与功能成熟方面，仍然存在一个关键的认知空白。
事实上，在不改变其生化线索或微观结构特征的情况下调节基底黏弹性参数在实验上具有挑战性[21], [30], [31], [32], [33], [34], [35]。因此，准确剖析单个基底特性影响FA形成的调控机制仍然困难。相比之下，已发展出定量生物物理模型，在排除非力学因素的同时分离出ECM的基本力学贡献，专门用于研究FA生长如何被调节[36], [37], [38]。例如，假定基底内具有纯弹性行为的理论模型被广泛用于阐明基底弹性刚度、塑性变形和纤维刚度对FA生长的影响[32]。然而，这种假设意味着基底应变与牵引力之间存在一一对应关系，本质上无法捕捉黏弹性基底在持续变形下内部牵引力的时间依赖性演化。此外，细胞黏着的分子离合器模型将整合素-ECM键合概念化为离合器，其中由肌球蛋白收缩性驱动的肌动蛋白逆行流通过这些离合器传递力学至基底并诱导基底变形[39], [40], [41]。通过纳入整合素-ECM结合的动力学，该模型为研究黏弹性基底上细胞黏着和铺展的机制提供了框架[42]。然而，基底黏弹性如何调节FA组装与生长仍不清楚。此外，这些模型仅考虑力诱导的整合素招募到FAs以及力依赖的整合素-配体键断裂。然而，不断积累的证据表明，力依赖的整合素内化在调节FA动力学与生长中起着关键作用[43], [44], [45]。许多研究已揭示，FAs对胞外力学线索表现出比整体细胞铺展行为更高的敏感性[9], [28]；因此，迫切需要开发能够阐明FA生长和成熟响应基底黏弹性的物理机制的理论模型。
在此，我们提出了一个改进的时空黏着模型，纳入力依赖的整合素内化，用于研究基底黏弹性——如附加刚度（ka）、长期刚度（kl）和黏度（η）——对FA动力学的调控。该模型揭示了ECM力学线索与整合素内化之间的相互作用如何支配FA的自组装、生长和稳定化。此外，我们通过在四种特定基底上培养细胞进行细胞黏着实验，随后系统量化FA的形成和成熟。理论预测与宏观实验趋势的一致性确认了我们模型捕捉基底黏弹性对FA长度宏观影响的能力。
