综述：解析肺癌复杂性：空间组学在肿瘤微环境表征与精准医学中的应用

《Current Problems in Cancer》：Unraveling lung cancer complexity: Spatial omics in tumor microenvironment characterization and precision medicine

　　

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  空间组学在解析肿瘤微环境（TME）空间组织的同时保留组织结构。
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  空间多组学揭示了关键的代谢脆弱性和治疗耐药性。
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  人工智能/机器学习方法能够整合多组学数据以绘制肿瘤微环境中的异质性图谱。
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  本综述涵盖空间组学在肺癌精准诊断和治疗中的应用。

引言

肺癌仍然是全球癌症相关死亡的首要原因（每年超过150万人死亡），其特点是具有高度复杂和异质的肿瘤微环境（TME），该环境深刻影响着疾病进展和治疗反应。^1,2 在印度，大多数肺癌患者（51%）在初诊时已出现远处转移，这加剧了疾病的严重程度，并使该国成为全球转移性肺癌负担最重的国家之一。^3,4 多种因素，包括生活方式改变、肥胖、吸烟和肠道微生物失调，均被认为与肺癌发病风险升高有关。⁵ 肿瘤微环境中多样化的细胞和分子成分之间的相互作用，包括癌细胞、免疫细胞、基质细胞和细胞外基质元素，动态调节着细胞增殖和肿瘤演化。⁶ 这种异质性在基因组、转录组、蛋白质组和代谢组等多个水平上表现出来，导致了预后差异和传统治疗的耐药性。全面了解肿瘤微环境对于提升精准诊断和治疗决策至关重要。⁷ 高通量测序和分子谱分析的最新进展为了解肺癌的分子图谱提供了宝贵的见解。

尽管组织病理学和分子诊断取得了显著进步，肺癌治疗管理中仍存在多个尚未解决的关键临床难题。常规组织病理学评估，包括免疫组织化学（IHC），多路复用能力有限，且通常孤立地评估生物标志物，因此无法捕捉肿瘤微环境中肿瘤、基质和免疫成分之间复杂的空间关系。批量组学方法通过平均多样化细胞群中的分子信号而模糊了瘤内异质性，导致临床上相关的亚克隆和区域特异性变异丢失。然而，单细胞测序技术提高了细胞分辨率；但组织解离的要求导致空间结构的丧失和细胞-细胞相互作用网络的破坏，而这些对于理解肿瘤行为至关重要。这些局限性阻碍了对免疫浸润模式、空间限制性生物标志物表达以及微环境驱动的治疗耐药机制的准确表征。^{8, 9, 10} 因此，目前的诊断框架可能无法充分捕捉导致治疗反应差异的空间复杂性，特别是在免疫治疗和靶向治疗的背景下。空间组学技术通过保留组织结构的同时实现高分辨率分子谱分析，弥补了这些关键空白，从而提供了对肿瘤异质性和微环境相互作用更全面、更具临床可操作性的理解。¹¹ 整合空间分辨基因组学、转录组学、蛋白质组和代谢组学，可以揭示肿瘤内部驱动疾病进展和治疗耐药的区域特异性变异。¹²

空间基因组学和转录组学通过以单细胞分辨率绘制基因表达模式并保留空间上下文，大大提高了对参与免疫逃逸和靶向治疗耐药的不同细胞亚群的识别能力。¹³ 通过空间蛋白质学更深入地了解肿瘤微环境中的蛋白质表达，揭示了TIM-3、B7-H3和CD56等与患者生存相关的关键预后标志物。¹⁴ 这些发现突显了空间分辨技术在生物标志物发现和精准肿瘤学中的重要性。除基因组学、转录组学和蛋白质学外，基质辅助激光解吸/电离质谱成像（MALDI-MSI）和脱附电喷雾电离质谱成像（DESI-MSI）等先进成像技术能够可视化组织切片中的代谢变化并绘制免疫-代谢相互作用图谱，将特定代谢特征与免疫学特征及潜在治疗靶点联系起来。¹⁵ Xenium、COSMX和COMET等新兴技术提高了这些平台的空间分辨率和多路复用能力，为细胞微环境提供了前所未有的见解。^16,17 这些见解对于开发新的代谢靶向疗法以提高现有治疗效果至关重要。将空间组学整合到肺癌预后中，可以通过提供肿瘤生物学新见解并铺平精准诊断和创新治疗策略的道路，推动肿瘤学的范式转变。本综述是首个批判性评估肺癌预后中空间多组学方法的综述，利用多组学数据整合变革靶向治疗的生物标志物发现并改善患者分层。

章节摘要

肺癌中的空间组学

肺癌源于基因突变、环境暴露和细胞信号失调，导致不受控制的增殖、侵袭和转移。^18,19 EGFR、KRAS和ALK等关键致癌驱动因子突变促进肿瘤启动，而上皮-间质转化（EMT）增强了侵袭性。^20,21 肿瘤微环境在肿瘤进展和治疗耐药中发挥关键作用，涉及肿瘤细胞、免疫成分和基质元素之间的复杂相互作用，

多组学整合在肺癌预后中的应用

整合是实现肿瘤生物学更全面理解的关键。多组学方法揭示了分子相互作用（表2），在多个水平上捕捉组织切片中的空间分辨基因表达、蛋白质定位和代谢动态。^10,120 一项针对EGFR突变肺癌的整合单细胞RNA测序和空间转录组学研究，表明BCL2L1/BCL-XL上调与EGFR-TKI耐药有关，提供了一个新的治疗靶点。⁴⁸ 基因组学和

空间组学整合的挑战与未来展望

尽管空间组学技术取得了这些进展，但在数据格式标准化、计算效率优化和开发适用于更广泛临床应用的用户友好平台方面仍面临挑战。¹²⁴ 需要解决这些挑战，以阐明其对肺癌预后和精准医学的影响。主要障碍之一是数据标准化和互操作性，因为不同平台生成的数据集具有不同的分辨率、格式和分析

结论

由于肺癌具有深刻的分子异质性和肿瘤微环境中的复杂相互作用，它仍然是最具挑战性的恶性肿瘤之一。空间基因组学、蛋白质组和代谢组学的变革潜力揭示了这些复杂性，为了解肿瘤细胞、免疫浸润和代谢景观的空间组织提供了前所未有的见解，这些信息可以指导治疗决策。空间多组学方法阐明了肿瘤特异性基因

伦理审批

不适用。

资金支持

本研究得到印度西孟加拉邦政府科学与生物技术服务部（DSTBT, GoWB）通过研发项目拨款[72(Sanc.)/STBT-11012(20)/13/2024-ST SEC]的支持。

Sanjukta Dasgupta博士是Brainware大学生物技术与工程系的助理教授。她毕业于印度理工学院沙普尔分校，获得医学科学与技术博士学位。她的研究聚焦于生物信息学、系统生物学、代谢组学、癌症表型学和AI驱动的精准医学。Dasgupta博士担任《Respiratory Research》、《Discover Medicine》、《Discover Oncology》和《Scientific Reports》的编辑委员会委员。她的h指数为

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