脂质体包封改变紫杉醇的体内处置：大鼠药代动力学、组织分布及排泄的比较研究

《Drug Metabolism and Disposition》：Liposomal encapsulation redirects the in vivo disposition of paclitaxel: a comparative pharmacokinetic, tissue distribution, and excretion study in rats

　　## 摘要紫杉醇（PTX）是一种治疗实体恶性肿瘤的有效化疗药物。然而，其较差的水溶性导致传统制剂需要使用有毒的增溶剂，这会引起不良反应和不可预测的药代动力学。脂质体包封提供了一种生物相容的替代方案来克服这些局限性。本研究开发并验证了一种灵敏的超滤联合超高效液相色谱 - 串联质谱（UPLC-MS/MS）方法，用于同时测定生物样品中的游离和总 PTX。该方法被用于比较大鼠脂质体 PTX（PTX-Lip）和传统 PTX 注射液的药代动力学行为。尽管接受了双倍的剂量（10 mg/kg），与传统制剂（5 mg/kg）相比，接受 PTX-Lip 治疗的大鼠显示出显著较低的剂量标准化初始浓度（C?/剂量）和全身暴露量（AUC??-∞?/剂量），以及延长的消除半衰期（t?/?），表明具有缓释作用。组织分布研究显示 PTX-Lip 在脾脏和肝脏中有广泛且持久的蓄积，这与网状内皮系统（RES）的摄取一致，而向其他组织的分布减少。排泄谱分析表明清除途径发生了根本性转变，从传统 PTX 的肾/肝胆联合排泄转变为 PTX-Lip 主要以肝胆粪便排泄为主，累积粪便回收率达到剂量的 39.27%，是传统组（16.50%）的 2.4 倍。综上所述，这些发现阐明了脂质体包封如何通过网状内皮系统介导的隔离、可控的药物释放和重定向的排泄来改变 PTX 的体内处置。这些在健康大鼠中产生的描述性观察，没有药效学或疗效终点，为脂质体纳米药物的合理设计提供了药代动力学参考。然而，这些发现应被视为基线药代动力学表征，而非治疗益处的证据，旨在生成假设，以便在具有疗效和安全终点的适当疾病模型中进行验证。## 章节片段### 1. 引言紫杉醇（PTX）是治疗实体恶性肿瘤的基础化疗药物，包括卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌。然而，其疏水性质和较差的水溶性严重限制了其临床应用。1,2 传统制剂（如 Taxol）使用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇作为增溶剂以实现静脉给药。3 这些辅料并非生物惰性的。蓖麻油衍生物会引发超敏反应和神经毒性，### 化学品和材料色谱级乙腈（ACN）、甲醇（MeOH）、异丙醇（IPA）和二甲基亚砜（DMSO），以及分析级甲酸，均购自 Sigma Aldrich（美国）。蒸馏水由上海西普化学有限公司（中国上海）提供。5% 葡萄糖注射液和 0.9% 氯化钠注射液分别购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司（中国上海）和索莱宝科技有限公司（北京，### 质谱参数优化我们仔细优化了质谱参数，以实现对 PTX 和内标卡马西平（CBZ）的最佳灵敏度和选择性。这是通过将单个标准溶液直接注入正离子模式下运行的电喷雾电离源来完成的。全扫描质谱表明，PTX 主要形成与质子、钠和钾的加合物离子，分别对应于 m/z 854.4 处的 [M+H]?，m/z 876.3 处的 [M+Na]?，以及 m/z 892.3 处的 [M+K]?，### 4. 讨论目前的结果在定性上与已知的脂质体制剂处置特征一致，包括网状内皮系统介导的隔离、持续的药物释放和肝胆清除。然而，本研究提供了一些独特的定量和方法学贡献，超越了确认性观察。经过验证的超滤 UPLC-MS/MS 方法实现了血浆、组织和排泄物中游离和总 PTX 的同时定量。### 利益冲突作者没有与本文章内容相关的实际或感知到的利益冲突。**手稿准备过程中生成式人工智能和人工智能辅助技术的声明。**在本工作准备过程中，作者在写作过程中未使用任何生成式人工智能或人工智能辅助技术。所有内容，包括文本、图表、表格和解释，均由人类作者完全基于自己对已发表文献的分析综合而成。### CRediT 作者贡献声明**张国磊：** 撰写 – 初稿，可视化。**张宁：** 方法学。**缪玉：** 可视化。**张伊丹：** 可视化。**尹雷：** 撰写 – 审阅与编辑，资金获取。**石美云：** 资金获取。### 致谢本工作得到辽宁省自然科学基金（2023-MSBA-018, 2025-MS-023）、辽宁省肿瘤医院“肿瘤 + "开放项目（2024-ZLKF-33）、中央高校基本科研业务费专项资金（DUT24MS018, DUT26YG110）的资助。张国磊 | 张宁 | 缪玉 | 张伊丹 | 尹雷 | 石美云大连理工大学中央医院，大连理工大学，中国辽宁省大连市 116023