基于平板电脑的注意认知偏差修正干预在重性抑郁障碍积极情绪加工中的应用：一项单盲随机对照双中心试验

《eBioMedicine》：A tablet-based attentional cognitive bias modification intervention for positive emotion processing in major depressive disorder: a single-blind randomised controlled two-centre trial

　　

背景：重性抑郁障碍(Major Depressive Disorder, MDD)患者表现出偏向性的信息加工。本研究考察了认知偏差修正(cognitive bias modification, CBM)训练对患者和健康对照(healthy controls, HCS)的临床及神经有效性，以促进对积极情绪刺激的加工。

方法：在一项单盲随机对照试验(DRKS00029756)中，年龄18–60岁的MDD门诊患者和HCS被随机分配接受积极训练(positivity training, PT)或对照训练(control training, CT)。随机化由研究助理执行，研究人员保持设盲。参与者在14天内完成10次基于平板电脑的点探测任务训练。PT旨在将注意力内隐地重新导向积极刺激，以改善抑郁症状。主要结局为训练前后脑电图(Electroencephalography, EEG)衍生的早期后部负波(Early Posterior Negativity, EPN)，用以考察对积极刺激的神经敏感性。次要临床结局包括抑郁症状的变化。

结果：从2023年2月至2024年10月，共纳入240名参与者(119名MDD；121名HCS)。62名MDD和61名HCS接受了PT；57名MDD和60名HCS接受了CT。在MDD患者中，对积极高唤醒刺激的EPN显示出时间(前/后)与训练(PT/CT)之间的交互作用，F(1,97) = 5.017，p < 0.028，η² = 0.049。治疗间差异为1.65 μV，95%置信区间[0.19, 3.11]。PT组的EPN振幅向负性方向偏移，而CT组向正性方向偏移。抑郁症状从前测到后测以及从前测到随访均有所下降。关于不良事件，对照组中有一名患者定期住院治疗。

解释：CBM积极训练与MDD患者的神经变化相关，支持其在针对前注意积极情绪加工方面的潜在作用。进一步的EEG随访以及训练条件下更高的刺激对比度可能有助于阐明其临床相关性。

资金：由德国研究联合会(Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG)资助(编号：507720021)。

论文解读

一、研究背景与问题提出

重性抑郁障碍(Major Depressive Disorder, MDD)是全球最常见的精神疾病之一，也是欧盟范围内导致工作效率丧失、残疾、长期病假和提前退休的首要原因，造成了沉重的社会经济负担。尽管药物治疗和认知疗法有一定效果，但仍有约30%的患者（仅欧洲就有约900万人）在经历多个治疗步骤后对标准治疗无反应。Beck的抑郁认知模型认为，MDD的核心特征之一是对自我、世界和未来的消极信念，这种消极图式会引导注意优先加工负面信息，同时减少对积极事件的关注。然而，近年研究进一步指出，MDD患者对积极信息的加工异常并非仅仅是向与情绪一致的消极偏倚的偏移，更是一种通过对积极输入的贬值来主动抑制奖赏性刺激的过程。Clark和Watson提出的抑郁与焦虑三元模型也将低积极情感视为抑郁的重要维度。基于这些理论模型，研究者开发了多种旨在改变适应不良认知偏倚的实验技术，统称为认知偏差修正(Cognitive Bias Modification, CBM)。既往研究多聚焦于临床结局，仅有少数研究纳入fMRI、眼动或EEG等神经生理指标，尤其是缺乏将早期后部负波(Early Posterior Negativity, EPN)这一反映快速自动化注意参与的神经电生理指标整合到CBM训练疗效评估中的研究。为此，本研究设计了一项单盲随机对照双中心试验，旨在考察基于平板电脑的注意CBM训练对MDD患者及健康对照者积极情绪加工的影响，以EPN作为主要结局参数，并同时评估训练对抑郁症状的临床改善效果，探索一种便于在基层医疗和农村地区推广的时间与成本效益较高的辅助治疗手段。

二、研究方法概述

该研究为一项双中心（亚琛工业大学医院与埃森LVR大学医院）、单盲、随机对照临床试验，于德国临床试验注册库注册（编号DRKS00029756）。研究纳入119名MDD门诊患者与121名健康对照者(healthy controls, HCS)，按10人一组进行区组随机化，分别分配至积极训练(positivity training, PT)或对照训练(control training, CT)条件。参与者在14天内完成10次、每次15分钟的基于平板电脑（三星Galaxy Tab A8）的点探测任务(dot-probe task, DPT)训练。训练使用100张积极和100张中性国际情感图片系统(international affective picture system, IAPS)图片，PT条件下目标刺激在100%的试验中跟随积极图片，而CT条件下仅为50%。主要结局指标为训练前后EEG记录的EPN振幅，反映对积极高唤醒刺激的神经敏感性变化；次要临床结局包括Montgomery–?sberg抑郁评定量表(MADRS)、21项Hamilton抑郁量表(HAMD-21)及Beck抑郁问卷第二版(BDI-II)得分的变化。EEG数据采用64导联actiCAP系统采集，EPN计算为刺激呈现后220–280 ms在枕顶区电极(PO7、O1、O2、Oz、PO8)的平均电压。统计方法包括独立样本t检验、混合设计ANOVA及线性混合模型。

三、主要研究结果

（一）样本特征与安全性

2023年2月至2024年10月期间，共筛选390名参与者，最终240人纳入随机分组（119名MDD、121名HCS）。其中62名MDD和61名HCS接受PT，57名MDD和60名HCS接受CT。各组在年龄、性别、抑郁严重程度等基线特征上无显著差异，表明随机化成功。研究期间未发生严重不良事件或非预期效应，无需因不良事件中止或干预的情况。仅发生一例预期不良事件：一名CT组患者因既有的住院等待名单进入住院治疗，参与者整体健康状况在研究期间保持稳定。

（二）EPN分析结果

主要确认性分析采用独立样本t检验比较PT与CT组EPN差值（后测?前测），结果显示MDD患者中两组差异具有统计学意义，t(97) = 2.24，p = 0.027，Cohen's d = 0.45，治疗间差异为1.65 μV（95% CI [0.19, 3.11]）。混合设计ANOVA进一步显示，MDD患者中时间（前/后）与训练（PT/CT）之间存在显著交互作用，F(1,97) = 5.017，p = 0.027，偏η² = 0.049。具体表现为：PT组患者的EPN振幅向后测时段的更大负性方向偏移，而CT组患者则向正性方向偏移。在包含诊断组的扩展分析中，时间×训练×组的二次分析证实该效应特异性存在于MDD患者中，F(1,196) = 8.433，p = 0.004，η² = 0.041。HCS中未发现显著的时间×训练交互作用，但其EPN振幅在两种训练条件下均随时间变得更负。协变量分析显示，抑郁严重程度、药物状态、状态焦虑、童年创伤及研究中心均未对EPN结果产生显著影响。此外，MDD患者中发现了显著的性别效应，F(1,97) = 7.845，p = 0.006，男性患者EPN振幅比女性更负。

（三）临床结局指标

混合模型分析揭示了组别与时间之间的显著交互作用，F(2/197) = 10.10，p < 0.001。MDD患者的MADRS得分从基线到后测以及从基线到随访均显著下降，而HCS得分在各时间点保持低且稳定。比较各时间点组间差异发现，MDD患者在基线的MADRS平均分比HCS高13.69分（95% CI [11.77, 15.62]），后测时高10.81分（95% CI [8.88, 12.74]），随访时高10.32分（95% CI [8.33, 12.31]）。HAMD-21和BDI-II的分析也显示类似趋势：患者的HAMD-21和BDI-II得分从基线到后测及随访均显著下降，但PT与CT两种训练条件之间未发现显著的临床结局差异。

（四）讨论

本试验证明，积极的CBM训练与MDD患者对积极情绪刺激的神经生理反应显著相关。PT组患者表现为EPN振幅增大（向更负方向偏移），而CT组表现为EPN减小（向更正方向偏移）。鉴于EPN负性振幅增大反映视觉加工相关脑区神经活动的增强，这一结果提示PT能够增强患者对积极视觉信息的神经敏感性，这与训练目标一致。EPN变化在患者中具有训练特异性，提示PT可能通过持续且一致的注意重定向至积极材料来调节早期的自动化情绪加工过程。相比之下，HCS即使在CT（仅50%积极导向）条件下也表现出EPN的负性偏移，提示健康个体对部分注意重定向同样敏感。药物摄入未影响EPN结果，说明训练效应独立于药物治疗。EPN作为一种具有高时间分辨率的神经电生理指标，能够捕捉行为或自我报告测量无法反映的早期自动化情绪加工阶段的变化，可能作为监测CBM训练疗效的早期替代标志物。然而，PT在抑郁症状改善方面并未显著优于CT，两种条件下患者的抑郁症状均随时间显著下降。这一结果提示训练的参与本身可能通过一般性认知积极转变、规律性的社会互动和结构化的日常安排等非特异性因素促进了症状改善。EPN在患者中呈现训练特异性变化则表明这种神经生理改变并非仅仅是症状改善的附带现象。研究局限性包括：仅限两个研究中心、主要纳入轻中度抑郁患者、缺乏第三个EEG随访时间点以及未进行正式的盲态完整性评估。未来研究应加入后续EEG测量、提高训练条件的刺激对比度，并系统评估获益与伤害结局，以进一步明确EPN作为临床标志物的价值。

四、研究结论

CBM积极训练与MDD患者中治疗特异性的神经效应相关。未来需要开展包含后续EEG随访、更高刺激效价对比度的训练条件以及系统性获益与风险评估的研究，以阐明其临床相关性和安全性。