《eClinicalMedicine》：Effects of oral salbutamol treatment on motor function and muscle strength in congenital myopathies (COMPIS): a single-centre, randomised, open-label, blinded-endpoint, crossover trial in Sweden
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背景：先天性肌病（congenital myopathies, CMYOs）目前缺乏治愈性治疗方法，其管理以支持性标准治疗（standard of care, SoC）为主。研究人员评估了在SoC基础上加用口服沙丁胺醇治疗24周，与单独SoC相比，能否改善儿童
背景：先天性肌病（congenital myopathies, CMYOs）目前缺乏治愈性治疗方法，其管理以支持性标准治疗（standard of care, SoC）为主。研究人员评估了在SoC基础上加用口服沙丁胺醇治疗24周，与单独SoC相比，能否改善儿童和青少年CMYO患者的运动功能和肌力。方法：本试验在瑞典开展，为随机、开放标签、盲法终点、交叉设计。符合入组条件者（年龄6.5–16.0岁）为经基因确诊的CMYO患者，按行走能力进行分层，并以1:1比例随机分配至口服沙丁胺醇联合SoC或仅SoC治疗24周，随后经过4周洗脱期后交叉至另一治疗方案。主要结局指标为每个治疗周期内运动功能测量-32（Motor Function Measure-32, MFM-32）总评分的变化。疗效分析在意向性治疗人群中开展，该人群包含所有随机分组受试者。本试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05099107）。结果：在2021年10月25日至2023年12月31日期间，共18名受试者（11名男性，7名女性）符合入组标准并被随机分配至研究组。诊断时平均年龄为2.1岁（范围0–6.5），筛选访视时平均年龄为10.4岁（范围6.5–16.0）。除一人外，其余受试者均接受过肌肉活检，且所有受试者在入组前均已获得明确的基因诊断。潜在基因病因包括RYR1（n=7）、ACTA1（n=4）、NEB（n=3），以及SELENON、MYBPC1、TPM2和TPM3（各n=1）。与仅SoC相比，沙丁胺醇改善了MFM-32总评分（校正后平均差值为3.61分，95% CI 1.74–5.48；P=0.0009）。未发生严重或非预期严重不良事件。沙丁胺醇治疗期间发生两例不良事件（乳腺肿胀和干眼），仅SoC期间无不良事件发生。预期副作用包括心悸（n=5）和震颤（n=1）。解读：两种治疗组间MFM-32的差异超过了既往报道的先天性发病神经肌肉疾病有意义变化阈值。这些发现支持口服沙丁胺醇作为儿童和青少年CMYO患者潜在的症状性治疗选择。需要更大规模、多中心、更长随访时间的研究来验证这些发现并评估治疗效果的持久性。
研究背景与问题
先天性肌病（congenital myopathies, CMYOs）是一组在婴幼儿期起病、以肌张力低下和全身性肌无力为主要特征的异质性神经肌肉疾病，主要累及近端肌肉。其症状严重程度差异很大：最严重者在产前或出生时即表现为松软婴儿综合征，可伴有关节挛缩、呼吸功能不全和吞咽困难；较轻者则可在青春期或成年期才出现症状。CMYO的出生患病率估计为每10万活产婴儿14.9例，时点患病率为每10万居民0.5至3.9例。目前已发现超过40个基因与CMYO相关，但仍有约五分之一的患者缺乏确诊的基因诊断。尽管致病基因众多，其潜在病理生理机制相对集中：部分致病基因涉及钙稳态、三联体组装和兴奋–收缩耦联，如核心肌病；另一些影响肌节蛋白，如杆状体肌病；而膜运输和细胞骨架组织异常则是中心核肌病的特征。
目前CMYO尚无治愈性治疗方法，标准治疗（standard of care, SoC）遵循国际共识推荐，重点在于物理治疗、支具和矫形器使用以及必要的喂养和呼吸支持。既往在X连锁肌管肌病中开展的基因治疗试验虽改善了运动和呼吸功能，但因4例治疗相关死亡而终止。其他靶向治疗尚处于研究阶段。口服沙丁胺醇是一种β2-肾上腺素能受体激动剂，对肌纤维具有合成代谢作用，包括增加蛋白质合成、减少蛋白质降解以及促进肌球蛋白重链由慢型（MyHC-I）向快型（MyHC-IIa）转变。口服沙丁胺醇已在多种神经肌肉疾病中进行了评估，总体耐受性良好。在杜氏肌营养不良和面肩肱型肌营养不良中，早期开放标签研究报告了短期改善，但后续双盲、安慰剂对照试验未显示长期肌力的持续获益。在核心肌病儿童中开展的一项小型开放标签试点研究报告了良好的耐受性和可能的肌力改善，但受样本量和研究设计限制。
由于大多数CMYO亚型为稳定或缓慢进展的疾病，研究人员假设在这种疾病背景下更容易检测到症状性治疗效果，而较少受到快速疾病进展的混杂影响。同时，沙丁胺醇可能靶向CMYO共通的病理生理特征，包括肌纤维萎缩、1型肌纤维优势以及尽管基因异质性仍存在的肌功能损害，因此可能对多种CMYO基因变异亚型均有益。
研究方法
该研究为在瑞典开展的前瞻性、随机、对照、开放标签、盲法终点交叉试验（PROBE设计），评估24周口服沙丁胺醇作为SoC辅助治疗与单独SoC在儿童和青少年CMYO患者中的疗效。研究在瑞典哥德堡女王西尔维亚儿童医院进行，通过与斯德哥尔摩、隆德/马尔默和乌普萨拉的儿科神经肌肉中心合作实现全国招募。试验在首名受试者入组前已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05099107），并获得瑞典伦理审查局和瑞典药品管理局批准。研究采用了以下关键方法学要素：随机1:1分配并按照行走状况分层；计算机生成的分配序列由独立统计师制备，采用顺序编号、不透明、密封信封隐藏分配；试验为单盲设计，受试者和治疗医生知晓治疗分配，而所有进行评估的物理治疗师和作业治疗师对治疗分配设盲；主要疗效结局为MFM-32总评分变化，该量表是经过验证的神经肌肉疾病运动功能测量工具，包含D1（站立与转移）、D2（轴向与近端运动功能）和D3（远端运动能力）三个维度；次要结局包括双手握力和肘、膝屈肌力；探索性结局包括呼吸功能、肘膝伸肌力、精细运动灵活性以及可行走受试者的计时功能测试；疗效分析采用适用于交叉试验的线性混合效应模型，以受试者为随机效应、时期为固定效应；样本量估算为18例受试者在检测主要结局3分差异时提供至少80%的检验效能；对次要结局采用Holm–Bonferroni程序控制多重比较，对探索性结局采用Benjamini–Hochberg错误发现率程序控制。安全性分析在安全性人群中进行。
研究结果
主要结局：MFM-32总评分
在沙丁胺醇治疗期间，MFM-32总评分从每个治疗周期开始至结束的平均变化为3.72分（SD 3.01），而仅SoC期间为0.11分（SD 2.52）。校正后平均差异为3.61分（95% CI 1.74–5.48），有利于沙丁胺醇治疗（P=0.0009）。在MFM-32亚维度的post-hoc分析中，D1（站立与转移）在沙丁胺醇治疗期间较仅SoC改善，校正后平均差异为2.06分（95% CI 0.70–3.41）；D2（轴向与近端运动功能）显示数值上的增加1.22分（95% CI ?0.02至2.46）；D3（远端运动功能）在两种治疗间无差异。在可行走亚组（n=11）中，沙丁胺醇期间平均MFM-32总评分为3.46分（SD 3.00），仅SoC期间为1.63分（SD 2.07），平均差异为1.82分（95% CI 0.47–4.12）。
次要结局
优势手握力在沙丁胺醇治疗期间平均增加3.34磅（SD 3.09），仅SoC期间为?0.07磅（SD 2.49），校正后平均差异为3.42磅（95% CI 1.51–5.32；校正后P=0.005），有利于沙丁胺醇。其余次要结局（非优势手握力、左右肘屈肌力、左右膝屈肌力）在沙丁胺醇期间均显示出名义上的显著性改善，但在多重检验校正后为临界显著性。
探索性结局
坐位用力肺活量（forced vital capacity, FVC）在沙丁胺醇治疗期间增加0.16 L（SD 0.18），仅SoC期间下降0.03 L（SD 0.15），校正后平均差异为0.20 L（95% CI 0.12–0.28；校正后P<0.001）。仰卧位FVC在沙丁胺醇期间增加0.20 L（SD 0.29），仅SoC期间增加0.03 L（SD 0.17）（校正后P=0.05）。可行走受试者（n=11）中，6分钟步行距离（6-min walk distance, 6MWD）在沙丁胺醇期间平均增加37.5 m，仅SoC期间增加0.8 m（平均差异38.2 m，95% CI 10.70–65.70；校正后P=0.037）。从仰卧位站起所需时间在沙丁胺醇期间减少1.90秒，仅SoC期间减少0.29秒（平均差异?1.60秒，95% CI ?2.37至?0.84；校正后P=0.008）。对数尺度补充分析结果相似，沙丁胺醇治疗期间6分钟步行距离估计增加9%（95% CI 3%–16%），仰卧位站起时间减少23%（95% CI 8%–35%）。四名受试者改善了从仰卧位站起的动作质量评分，两名改善了10米步行/跑步的动作质量评分，表明代偿性运动减少。未观察到客观的疲劳性证据：在9HPT疲劳性评估和6MWT第1分钟与第6分钟行走速度变化方面，沙丁胺醇与仅SoC之间均无统计学显著差异。
安全性与耐受性
六名受试者在沙丁胺醇治疗期间出现临床显著体重变化（>1 SD；5例增加，1例下降），均在沙丁胺醇治疗期间发生，身高无临床显著变化。体重增加的受试者报告食欲增加。校正体重变化的敏感性分析与主要分析结果一致。口服沙丁胺醇耐受性良好，依从性高。沙丁胺醇治疗期间发生2例不良事件：1例乳腺肿胀（评估为与治疗无关）和1例短暂干眼。未报告严重不良事件。仅SoC期间无不良事件发生。6名受试者报告轻度治疗出现的副作用：5例心悸和1例轻度震颤，均在治疗开始后1–2周内缓解。未观察到心律失常或临床相关心电图异常。
讨论总结
本研究显示，24周口服沙丁胺醇联合SoC与单独SoC相比，可改善CMYO患者的运动功能（以MFM-32总评分衡量）。两种治疗之间的3.6分差异超过了既往报道的先天性发病神经肌肉疾病有意义变化阈值。肌力在所有测试肌群中均显示改善趋势，呼吸功能亦有改善，可行走患者在6分钟步行距离和仰卧位站起时间方面表现出获益。沙丁胺醇耐受性良好，所有受试者在研究完成后均希望继续治疗。
研究结论
在缺乏经批准的疾病修饰治疗和有限的症状性药物选择情况下，口服沙丁胺醇可考虑在受控的多学科神经肌肉诊疗环境中作为标准治疗的辅助治疗。需要在更大范围年龄、种族和民族代表性以及更长随访时间的多国研究中加以验证，以确定治疗反应是否因基因型而异以及观察到的效应是否随时间持续。
