基于危害排序与暴露表征的橡胶添加剂综合风险优先级划分

《Eco-Environment & Health》：Integrated risk prioritization of rubber additives based on hazard ranking and exposure characterization

　　

研究人员构建了一套面向橡胶应用场景的系统性化学筛查框架。首先通过自动化工作流整合多个权威数据库，经交叉提取、标识符核查与去重，建立带有结构标识符与功能标签的橡胶添加剂数据集。随后利用45个定量构效关系（QSAR）模型对持久性（P）、生物累积性（B）、迁移性（M）与毒性（T）四类属性下的16个危害终点进行多模型、多终点预测。为降低单一模型偏差，研究人员采用均值模型法（mean-model approach）与优选模型法（selected-model approach）两种终点整合策略，并使用毒理学优先级指数（ToxPi）将各终点标准化后加权聚合，得到统一量纲下的危害分数与危害排序。在此基础上，研究人员引入典型配方用量（以百份橡胶质量份数 phr 表示）与基于分子量的相对扩散系数表征释放潜力，经对数转换与最小-最大归一化构造暴露因子，并将危害分数与暴露因子耦合得到综合风险指数（RI）。结果表明，496种结构明确的添加剂进入危害评估，前10%为高危害；两种整合策略总体排序高度一致，Spearman秩相关ρ为0.846至0.957，前10%重叠率为78.0%。按持久性、生物累积性、迁移性、毒性标准，均值模型法识别24种持久性-迁移性-毒性（PMT）物质与20种持久性-生物累积性-毒性（PBT）物质，优选模型法识别39种PMT与18种PBT，取并集得23种PBT与39种PMT候选物。对12种有公开配方范围的特定添加剂，综合风险排序中2,2,4-三甲基-1,2-二氢化喹啉（TMQ）、N-(1,3-二甲基丁基)-N′-苯基-对苯二胺（6PPD）与N-异丙基-N′-苯基-对苯二胺（IPPD）位居最高优先级；而四〔3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸〕季戊四醇酯（AO-1010）因低用量、高疏水性与大体量而风险较低。该框架把自动化数据治理、模型不确定性控制与配方导向的暴露调整联系起来，为橡胶添加剂优先清单、替代品评估与绿色设计提供数据支撑。

《Eco-Environment 》刊发的该论文以橡胶添加剂为对象，回应了橡胶制品在使用与老化过程中添加剂非共价结合于聚合物基质、可迁移释放并带来生态与人体健康风险的现实问题。当前研究多聚焦聚乙烯、聚丙烯等商品塑料，橡胶添加剂系统风险筛查有限；既有工作常只关注6PPD等少数高关注物质，未充分考虑真实配方用量差异，且持久性（P）、生物累积性（B）、迁移性（M）、毒性（T）实验证据成本高、覆盖窄，单模型预测存在偏差。作为橡胶添加剂主要生产消费国，中国2024年橡胶添加剂产量达15.879×10⁵ t，约占全球78%，轮胎磨损颗粒使6PPD及其氧化产物6PPD-醌对水生生物强急性致死，已成为国际监管标志性事件，因此亟需从危害排序走向兼顾典型用量与释放潜力的综合风险优先级评估。

研究人员通过开展“数据库整合—多模型QSAR预测—终点集成与ToxPi危害排序—配方用量与相对扩散系数构建暴露因子—危害×暴露得到综合风险指数（RI）”的全流程研究，得出三类结论：第一，496种添加剂中前10%为高危害，两种模型策略核心高风险化学物质识别稳定；第二，PBT/PMT筛查中两策略互补，并集清单降低单策略漏判；第三，12种特定添加剂里TMQ、6PPD、IPPD因较高配方负荷与危害被列为最高优先级，AO-1010因低负荷低释放处低风险区。该研究意义在于把来源导向的配方信息引入筛查级优先级，弥补危害单维排序偏差，为市场准入、替代评估与监管预警提供可操作证据。

关键技术方法上，研究人员从NORMAN平台的CPPdb、PlasticMAP、TireCHEM与PlastChem四个数据库按“橡胶用途或可检出于橡胶产品、有明确功能类别、具CAS或SMILES”取候选，经Python批处理去重补结构，得496种可评估添加剂；用EPI Suite、VEGA、TEST、OPERA、OCHEM及CERAPP/CoMPARA等45个QSAR模型预测P、B、M、T下16终点；以均值模型法与优选模型法处理同终点多模型分歧，再用ToxPi加权综合；对12种添加剂以配方范围中点为用量代理，以Piringer相互作用模型在同基质同温度下的分子量项作相对扩散系数D_rel,i，经原始暴露值EI_0,i、对数转换与最小-最大归一化得暴露因子，最终RI_i=ToxPi_i×Exposure_normalized,i实现风险重排。

3.1 最佳模型筛选

研究人员对有实验参照的连续终点与分类终点做性能比较，生物累积因子（BCF）以VEGA平台KNN-Read-Across最优，R²=0.78；有机碳-水分配系数（K_oc）以OPERA最优，R²=0.98；鱼类急性LC50、大鼠口服LD50、大型溞LC50以VEGA EPA模型最优，R²约0.70。分类终点中致癌性以IRFMN-ISSCAN-CGX最优，平衡准确率0.991；雌激素受体（ER）结合以IRFMN-CERAPP最优，平衡准确率0.934；诱变性以VEGA KNN-Read-Across最优，平衡准确率0.984。结论为连续终点R²为0.71至0.98，分类终点高性能模型可支撑后续优选模型法。

3.2 基于ToxPi的危害优先级

研究人员对496种添加剂做ToxPi危害排序，两策略曲线重叠紧密，分数呈长尾，前约50种危害潜力较高，前10%为高危害、10%至50%为中危害、其余低危害。前50名中多氯联苯、六氯苯、十溴二苯醚、米列克斯、多环芳烃（PAH）等居前；C10–C13氯化石蜡与氧化三丁基锡（TBTO）在均值模型法入高危害、优选模型法下滑，说明多模型共识更贴合监管事实。优选模型法使IPPD、UV-350等端点信号放大，弥补均值法保守性。PAH共13种、10种高危害，但属工艺油与炭黑带入的检出污染物/杂质，不是功能添加剂，合规产品中暴露受限值压制，故危害优先不等于产品实际风险高。

3.3 PBT与PMT物质识别

研究人员按REACH附件XIII标准，均值模型法得24种PMT、20种PBT，优选模型法得39种PMT、18种PBT，并集为23种PBT与39种PMT。可评估496种中495种至少触发P/B/M/T之一，其中T为426、M为312、P为135、B为24；毒性与迁移性信号常见、持久与生物累积较少。端点层毒性共享97%、迁移性86%、生物累积67%；PBT/PMT两策略共有比例约65%/62%。外部比对中11种PBT已入美国EPA或REACH清单，4种PMT与德国环境署（UBA）清单一致，说明并集清单稳健且减少漏报。

3.4 12种特定橡胶添加剂的危险-暴露综合优先级

研究人员对12种有公开phr范围添加剂先按ToxPi排序，6PPD危害最高，其次为N,N-二环己基-2-苯并噻唑次磺酰胺（DCBS）与2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT），IPPD与TMQ第二梯队。纳入配方中点与D_rel,i后，TMQ由中高位升至综合风险第一，因其0.5至2.0 phr、中点1.25 phr且老化中转化产物丰富、对甲状腺受体干扰潜力高；6PPD保持第二，典型2至3 phr、磨损生成6PPD-醌致鱼急性死亡且已被PPD路线图纳入监管考量；IPPD仍居高位；AO-1010因低用量、log K_oc>6、大分子量与低迁移处低风险，且入更安全化学品成分清单（SCIL）。研究人员指出交联剂、填料等因反应/颗粒/磨耗主导不纳入小分子迁移框架，另列82种高优物质中可作未来浓度表征的意向添加剂子集。

3.5 研究局限性

研究人员指出四类局限：QSAR适用域外物质（UVCB、聚合物、无机、有机金属等）无法稳评；公开库与供应链不完全导致功能标签可能误分；框架属筛查级相对优先级而非剂量/浓度定量风险评估；未系统纳入使用、老化与环境风化中转化产物（TPs）。后续应做靶向定量、释放动力学、监测比对、体外体内毒理交叉验证与转化路径预测。

讨论部分总结如下：研究人员强调危害排序与产品场景实际风险须区分，PAH虽危害高但合规限量是暴露天花板；均值模型法利于监管对齐、优选模型法利于放大端点信号，二者互补优于单模型；PBT/PMT并集清单降低漏判；配方用量与分子量相对扩散使TMQ、6PPD、IPPD等高频高负荷抗降解剂浮到顶部，AO-1010等安全取向添加剂沉到底部，证明来源导向暴露代理可纠正纯危害排序偏差；局限在于复杂物质、数据库覆盖、定量风险与转化产物仍待扩展。

结论部分翻译：本研究为橡胶应用开发了一个将资料准备与优先级决策联系的化学品筛查框架。研究人员通过自动化工作流系统整合与协调多个权威数据库，建立带结构标识符与功能标签的橡胶添加剂数据集；在此基础上开展多模型、多终点QSAR预测，并在终点指派中控制不确定性。均值模型法与优选模型法并行评估持久性（P）、生物累积性（B）、迁移性（M）与毒性（T），先建立稳健的危害优先级，再以PBT与PMT准则补入其他关注物质，形成82种物质的危害优先级候选清单。对12种有公开配方范围的特定添加剂，进一步纳入代表性格料用量与基于分子量的相对迁移潜力指标，构造暴露因子与综合风险指数（RI）。两种终点整合策略总体排序高度一致，对少量端点敏感物质互补；纳入暴露后，TMQ等典型用量高但危害中等的物质优先级上升，AO-1010等用量低或迁移弱的物质优先级下降，6PPD等高危又中高配方物质稳居前列。结果使优先级更贴合工业实际，为橡胶添加剂的市场准入、替代评估与监管预警提供可行动证据基础。