儿童酵母真菌血症病原体种类构成、耐药谱与结局：法国巴黎一项为期20年的监测研究

《eClinicalMedicine》：Pediatric yeast fungaemia species patterns, resistance profiles, and outcomes: a 20-year surveillance study in Paris, France

　　

背景：在高收入国家，儿童酵母血流感染（yeast bloodstream infection）的流行病学特征长期未被充分表征，尽管过去二十年全球格局已发生转变。由于真菌菌种分布存在地理差异，开展国家级监测十分必要。在法国，近期报告主要聚焦成人，儿童证据明显不足。 方法：研究人员分析了YEASTS项目数据，该项目为2002年10月1日至2022年12月31日法国巴黎地区27家医院开展的前瞻性多中心医院基监测研究。所有首发酵母血流感染事件均符合纳入条件。主要分析中，研究人员纳入6月龄至16岁的儿童和青少年，排除新生儿与复发事件；同期记录的成人病例（>16岁）用于比较。菌种鉴定与抗真菌药敏试验（antifungal susceptibility testing，AST）按EUCAST标准化方法在国家侵袭性真菌病与抗真菌药物参考中心（National Reference Center for invasive Mycoses and Antifungals，NRCMA）完成。主要目标是描述儿童及青少年酵母血流感染的流行病学，并与成人（>16岁）比较；主要结局为菌种分布、抗真菌药敏模式、治疗策略和30天全因死亡率（30-day all-cause mortality）。 结果：在346例儿童事件中，血液系统恶性肿瘤（hematological malignancy，HM）为主要基础疾病（20.5%）。白念珠菌（Candida albicans）占42%，但非白念珠菌（non-albicans Candida，NAC）合计更多，尤以近平滑念珠菌（Candida parapsilosis）23.5%和热带念珠菌（Candida tropicalis）10%突出。菌种分布随年龄变化：低龄儿童更多C. parapsilosis，大龄儿童更多Pichia kudriavzevii（同义Candida krusei）与Nakaseomyces glabratus（同义Candida glabrata）。阿萨希毛孢子菌（Trichosporon asahii）占2%。耐药率较低（卡泊芬净 caspofungin 4%，氟康唑 fluconazole 8.1%），含4株棘白菌素耐药分离株携带Fks编码区S645P突变。30天死亡率为13.5%，独立相关因素为C. tropicalis、N. glabratus、T. asahii、女性性别和ICU入院。与5889例成人相比，儿童菌种分布不同，既往抗真菌暴露更多，脂质体两性霉素B（liposomal amphotericin B，L-AmB）使用更多，校正后30天死亡率显著更低。 解释：儿童酵母血流感染具有区别于成人的流行病学特征、菌种分布、抗真菌暴露模式与结局，不能把成人数据外推至儿童治疗策略。未来应开展前瞻性年龄分层研究，明确优化抗真菌方案、新兴及耐药酵母临床意义、儿童不良结局相关因素。

研究背景方面，酵母血流感染是免疫受损、中心静脉导管（central venous catheter，CVC）及近期手术患者发病和死亡的重要原因。过去十五年其流行病学明显改变，抗真菌耐药与新菌种不断出现；且菌种分布和耐药模式具地理差异性。多数法国研究聚焦成人，儿童证据缺口突出，而儿童与成人在生态、病理生理、基础病和死亡风险上差异显著，因此亟需儿童专项数据。该论文发表于《eClinicalMedicine》，研究人员通过巴黎地区YEASTS监测体系，在20年间收集儿童与成人酵母血流感染资料，旨在刻画儿童流行病学并直接与成人比较。

关键技术方法方面，研究人员采用YEASTS项目的前瞻性多中心医院基监测设计，样本队列来自法国巴黎地区27家大学医院、9家含儿科专科的中心，时间为2002年10月1日至2022年12月31日；仅取每例患者首次首发事件，儿童为6月龄至16岁、排除新生儿与复发，成人>16岁作对照。菌种鉴定与药敏由NRCMA按EUCAST标准完成，卡泊芬净、米卡芬净和两性霉素B用改良AM3培养基方案。风险因子按专家层级赋唯一主因；既往抗真菌治疗定义为阳性血培养前30天内用药，一线治疗为血培养阳性时起始用药。统计用R软件，分类变量用χ²或Fisher精确检验，连续变量用Mann–Whitney U检验，结局用逻辑回归与Kaplan–Meier法，并按中心聚类用混合效应模型。

Results部分，研究人员先给出儿童队列特征：346例儿童中男性占60.1%，中位约5.85岁，HM为最常见主因，34.4%诊断时住ICU，91.6%有CVC，16.5%既往用抗真菌药，2012年后棘白菌素一线使用增加。通过人群基线表与分期比较，得出结论：儿童酵母血症以肿瘤患儿和导管相关感染为背景，时间段内菌种总分布无剧变但治疗偏好改变。

按主风险因子分析，HSCT、HM、SOT患儿年龄更大且CVC比例高，SOT和术后患儿ICU比例高，HM中C. tropicalis与Kluyveromyces marxianus（同义Candida kefyr）集中，HSCT中N. glabratus较多。结论为不同基础病对应不同菌种生态位。

按年龄分组，6月龄–2岁更多C. parapsilosis，>10岁更多N. glabratus和P. kudriavzevii。结论为年龄是菌种分布的重要分层变量。

单菌种表中，C. tropicalis、N. glabratus、T. asahii死亡更高，T. asahii对棘白菌素固有耐药，N. glabratus和K. marxianus氟康唑耐药率高。结论为菌种本身决定药敏与预后。

药敏表显示卡泊芬净非野生型（non-wild-type，NWT）占4%，其中获得性耐药4株均带FKS S645P，氟康唑耐药8.1%，P. kudriavevii固有耐药，两性霉素B无耐药。结论为区域儿童耐药仍低但罕见种危险。

死亡因素表中，女性、ICU、C. tropicalis、N. glabratus、T. asahii为30天死亡独立因素，C. lusitaniae、K. marxianus、P. kudriavzevii因零事件未估计OR。结论为特定菌种与重症状态驱动死亡。

儿童与成人比较表显示，儿童HM/HSCT更多，C. parapsilosis和T. asahii更多，N. glabratus更少，L-AmB更多，30天死亡率13.5%远低于成人40.9%。结论为儿童并非成人缩小版。

Discussion部分，研究人员指出本队列独特之处在于20年同一框架同时纳儿童与成人，法国此前缺儿童非新生儿数据。儿童以HM为主，不同于成人外科优势和既往儿科文献的新生儿ICU重心。NAC超半数，C. parapsilosis和C. tropicalis为最主要非白念珠菌，与智利、加拿大、美国、泰国等报道方向一致但构成比不同。T. asahii在肿瘤儿童中相对成人高约10倍，且其一线用棘白菌素前暴露高，但因固有耐药，引发对预防用棘白菌素选择压力的担忧；不过其发生率在监测期内稳定。耐药方面，4%卡泊芬净NWT、8.1%氟康唑耐药，3/4获得性棘白菌素耐药者既往用棘白菌素，儿童N. glabratus未见棘白菌素耐药，与成人上升趋势不同。死亡率13.5%与其他国家非新生儿儿童队列8%–28.5%相近，说明儿童酵母血症负担跨国存在。

研究结论部分译为：儿童酵母血流感染在与成人感染比较时，表现出独特的流行病学特征、菌种分布、抗真菌暴露模式和结局。未来研究应聚焦前瞻性年龄分层研究，以更好界定最优抗真菌治疗策略，评估新兴与耐药酵母种类的临床意义，并识别儿童患者中与不良结局相关的因素。