可切除与临界可切除胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）的短期 versus 长疗程新辅助化疗（PACT-21 CASSANDRA）：一项随机、开放标签、2×2析因Ⅲ期试验中第二次随机化分析结果

《eClinicalMedicine》：Short-term versus long-course neoadjuvant chemotherapy for resectable and borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PACT-21 CASSANDRA): results from the second randomisation analysis of a randomised, open-label, 2 × 2 factorial phase 3 trial

　　

背景：PACT-21/CASSANDRA试验第一次随机化结果表明，顺铂、白蛋白结合型紫杉醇、卡培他滨和吉西他滨（cisplatin, nab-paclitaxel, capecitabine, and gemcitabine, PAXG）是可切除/临界可切除（resectable/borderline resectable, R/BR）胰腺导管腺癌（PDAC）的标准新辅助治疗方案。本研究报告比较术前长疗程与短疗程化疗的第二次随机化结果。 方法：PACT-21/CASSANDRA为2×2析因Ⅲ期试验，在意大利10个地区17家学术医院开展。符合条件的患者为18–75岁、病理确诊R/BR PDAC，先按1:1随机接受PAXG或氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂（fluorouracil, leucovorin, irinotecan, oxaliplatin, mFOLFIRINOX）。完成4个月治疗且无进展或限制性毒性者，再次按1:1随机接受相同方案再治疗2个月：术前给予（长疗程）或术后给予（短疗程）。主要终点为意向治疗（intention-to-treat, ITT）人群的无事件生存（EFS）。次要终点包括放射学反应、CA19-9反应、病理完全缓解、R0与N0切除、化疗剂量密度和总生存（overall survival, OS）。 结果：2021年2月23日至2024年9月3日，86例分入长疗程、79例分入短疗程。ITT人群中两组EFS无差异（未校正HR 0.98；95% CI 0.68–1.41；P=0.90）。长疗程组CA19-9反应（60例中58例[97%] vs 49例中41例[84%]；P=0.02）、病理完全缓解（86例中4例[5%] vs 79例中0例；P=0.05）、N0切除率（86例中39例[45%] vs 79例中21例[27%]；P=0.01）及化疗剂量密度更优。OS数据尚不成熟。 解读：R/BR PDAC中长疗程与短疗程术前化疗的EFS相似。未来研究应聚焦更有效治疗方案并探索最优术后治疗。

研究背景与立项依据：胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）预后极差，预计2030年成为癌症相关死亡第三大原因。仅约20%患者可行手术切除，即便切除后辅助化疗，5年生存率仍低于45%。新辅助化疗已成为临界可切除PDAC标准治疗，并在可切除病变中日益受重视。然而，新辅助治疗最佳疗程一直未定，既往前瞻性研究多为6周至4个月，且缺乏直接比较可切除与临界可切除PDAC中不同新辅助化疗时长的随机证据。PACT-21/CASSANDRA第一次随机化已证明顺铂、白蛋白结合型紫杉醇、卡培他滨和吉西他滨（PAXG）优于氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂（mFOLFIRINOX）；因此研究人员设计第二次随机化，回答“4个月后继续术前化疗2个月”与“4个月术前化疗+2个月术后化疗”谁更优。该研究论文发表于《eClinicalMedicine》。

主要技术方法：研究为意大利多中心、开放标签、2×2析因Ⅲ期试验，样本来自17家学术医院、10个地区，患者为18–75岁病理确诊可切除/临界可切除PDAC。先第一次随机分PAXG或mFOLFIRINOX，4个月后未进展者进入第二次随机：长疗程（共6个月术前化疗）对短疗程（4个月术前+2个月术后同方案）。采用ITT与符合方案人群分析，EFS定义为第二次随机至进展、复发、不可切除、术中发现转移或死亡；CA19-9反应按基线值下降≥50%判定；用Kaplan–Meier、log-rank、Cox比例风险模型（按化疗方案分层）及严格ITT、符合方案人群敏感性分析。

研究结果

Summary：概述第二次随机化目的与核心发现，即长、短疗程EFS相当，但长疗程在生物学与病理学指标上占优。

Background：第一次随机化确立PAXG为R/BR PDAC新辅助选项；本研究聚焦术前化疗时长。

Methods：通过两阶段随机、分层阻断随机列表、中心临床研究中心（clinical research organisation, CRO）平台分配；主要终点EFS，次要终点含放射学反应、CA19-9、R0/R1、N0、病理完全缓解、剂量密度、OS；统计用SAS 9.4，假设为双侧优效检验。

Findings：ITT中86例长疗程、79例短疗程，EFS的HR 0.98（P=0.90）；长疗程CA19-9反应、病理完全缓解、N0切除、剂量密度显著更好；OS未成熟。

Interpretation：长、短术前化疗EFS相似，应研究更优方案与术后治疗。

Research in context：证据显示此前无非转移PDAC疗程直接比较随机试验；本研究的附加价值是首个Ⅲ期头对头比较4月与6月术前化疗；全部证据提示长疗程可不劣于短疗程，并可按个体情况个性化延长。

Introduction：说明PDAC负担与新辅助时长证据缺口，引出CASSANDRA第二次随机化。

Study design and ethics：意大利学术多中心Ⅲ期、开放标签2×2析因；因经费放射学反应未做中心复核，生活质量因时序不可比未分析；伦理按赫尔辛基宣言与ICH-E6执行。

Participants：18–75岁、Karnofsky评分≥70、局部或生物学临界可切除PDAC。

Procedures：PAXG每14天方案与mFOLFIRINOX每14天方案；4月后二次随机，手术在末次静脉化疗后4–8周；随访用增强胸腹CT。

Randomisation and masking：R语言randomizeR生成分层可变块随机表，CRO网页平台分配，本地助理执行。

Outcomes：EFS含生化失败（CA19-9连续两次升≥20%）；次要含RECIST反应、CA19-9反应、R0–R1、病理完全缓解、N0、R0、围手术期转移、毒性和OS；探索终点为周期数与剂量强度。

Statistical analysis：ITT排除中心复核不合格与终末非PDAC；用Kaplan–Meier、Cox、严格ITT与符合方案敏感性分析；OS成熟阈值设100死亡事件；数据库截止2026年3月31日。

Results：171例二次随机，剔除6例后ITT为86长/79短；中位随访33.4月，116事件，EFS无差（长13.0月、短15.2月，3年EFS 27.1% vs 23.6%）；多变量中仅PAXG优于mFOLFIRINOX（HR 0.67），疗程非显著因素（HR 0.93, P=0.693）；严格ITT与符合方案人群结论不变；按方案与解剖分层无交互；长疗程CA19-9反应97% vs 84%，病理完全缓解4例 vs 0，N0切除45% vs 27%，R0无差；短疗程术后阶段仅51%完成最后4周期、长疗程71%，剂量密度以长疗程更高；OS未成熟但长疗程中位50.5月、短35.1月（HR 0.88, P=0.58）。

Discussion：研究人员指出，这是首个回答R/BR PDAC术前化疗时长的Ⅲ期试验。长疗程带来更深CA19-9、放射学与病理反应，以及更高淋巴结清除与剂量密度，但未转为EFS/OS优势。短疗程组术后化疗完成度低、减量多，说明手术恢复阶段系统治疗打折扣。长疗程还可让进展者避免无效根治术；本研究入选者为4月无进展者，属选择性人群，外推需慎。样本量依第一次随机化估算，第二次随机把握度仅足以检HR≤0.65或≥1.55，较小临床差异可能未被检出。2×2析因在无定性交互下可分离疗程效应；但mFOLFIRINOX长疗程切除率较低，PAXG更具优势。结论上，可切除/临界可切除PDAC中延长至6月术前化疗与4月+2月术后化疗的EFS相当；PAXG是更合适新辅助基准，疗程延长可基于临床与偏好个性化决定，未来需更优方案与最优术后治疗。

研究结论翻译：长疗程与短疗程术前化疗在可切除与临界可切除PDAC中取得相似EFS。PAXG是该场景下最适宜的治疗候选方案；将术前化疗延长超过4个月可基于个体患者的临床考量个性化决定。未来研究应聚焦于更有效治疗方案，并探索最优术后治疗。