《Endocrine Practice》：Long-term Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor therapy improves glucose tolerance and lowers insulin concentrations in cystic fibrosis
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目的：囊性纤维化相关性糖尿病（CFRD）在囊性纤维化（CF）中很常见。虽然elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（ETI）改善了临床结局，但其对糖代谢的影响尚不清楚。研究人员评估了ETI对CF患者口服葡萄糖耐量试验（OGTT）期间葡萄
目的：囊性纤维化相关性糖尿病（CFRD）在囊性纤维化（CF）中很常见。虽然elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（ETI）改善了临床结局，但其对糖代谢的影响尚不清楚。研究人员评估了ETI对CF患者口服葡萄糖耐量试验（OGTT）期间葡萄糖耐量和胰岛素的影响。
方法：对101例（中位年龄23岁）的OGTT数据在10年窗口内（ETI前5年至ETI后5年）进行回顾性分析。将ETI前（n=378）和ETI期间（n=199）的检测分类为正常葡萄糖耐量（NGT）、空腹血糖受损（IFG）、不确定性高血糖（INDET）、葡萄糖耐量受损（IGT）或CFRD。
结果：与ETI前相比，ETI期间平均OGTT葡萄糖降低（p=0.015），胰岛素浓度下降（p<0.001），其中60和90分钟时的葡萄糖变化显著，30、60、90和120分钟时的胰岛素变化显著。ETI期间葡萄糖代谢类别的分布因年龄而异（p=0.004）：青少年（<20岁）比成人更常出现INDET（33% vs 22%），而成人（≥20岁）更常出现IGT（20.6% vs 11.0%）。胰岛素敏感性改善，Matsuda指数显著变化（-0.65，p=0.017）。
结论：ETI治疗与OGTT中葡萄糖耐量改善和较低胰岛素浓度相关，提示CFTR调节具有代谢益处。持续的血糖状态监测——尤其是对青少年——对于阐明ETI时代不断演变的血糖调节至关重要。
囊性纤维化（CF）是一种多器官受累的遗传性疾病，尤其影响胰腺功能和葡萄糖代谢。随着CF患者生存期改善，CF相关性糖尿病（CFRD）的患病风险随年龄增加而上升，其发病机制主要与β细胞功能障碍有关，并与肺功能下降、肺部急性加重率增加和营养不良等不良临床结局相关。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）是CFRD筛查的金标准。CFTR调节剂，特别是elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（ETI）的临床应用显著改善了CF的整体预后，然而其对糖代谢的影响尚不清楚。既往研究结果不一致，且多受限于样本量小、观察期短，因此需要进一步研究。基于此，研究人员开展了一项单中心回顾性研究，旨在明确ETI治疗对CF患者OGTT中葡萄糖和胰岛素动态变化的影响。该研究发表在《Endocrine Practice》上。
研究人员对2015年7月至2025年7月在因斯布鲁克CF中心就诊的101例CF患者（中位年龄23岁）进行了回顾性分析，所有患者在ETI治疗前后均接受标准化OGTT，于空腹及口服75g无水葡萄糖（儿童按1.75g/kg，最多75g）后30、60、90、120和180分钟测定血浆葡萄糖和胰岛素。研究排除了急性感染或使用胰岛素/糖皮质激素的患者，并在ETI停药后剔除相应数据。主要统计方法为线性混合效应模型（LMM），用于评估ETI与血糖和胰岛素水平的关联，同时计算HOMA-IR和Matsuda指数评估胰岛素敏感性，并采用Fisher精确检验比较ETI前后糖耐量分类分布。糖耐量状态按标准标准分为正常葡萄糖耐量（NGT）、空腹血糖受损（IFG）、不确定性高血糖（INDET）、葡萄糖耐量受损（IGT）和CFRD，并额外比较了青少年（<20岁）与成人（≥20岁）的差异。
在患者特征与基线数据方面，共纳入101例CF患者，其中49.5%为F508del纯合子，96%存在胰腺外分泌功能不全。成人（n=59）在ETI期间体重（64.0 kg vs 67.3 kg）和BMI（21.9 kg/m2 vs 23.2 kg/m2）均较ETI前增加。在葡萄糖浓度方面，线性混合效应模型显示ETI显著降低平均血浆葡萄糖水平（调整均值从134.7 mg/dl降至131.8 mg/dl，p=0.015），其中60分钟和90分钟时点的下降最为显著，且ETI与时间点之间存在显著交互作用（p=0.005），提示ETI改变了OGTT期间血糖动态曲线。总葡萄糖AUC也显著降低（调整均值差-10.36 mg·h/dL，p=0.023）。在胰岛素浓度方面，ETI治疗与胰岛素水平显著降低相关（调整均值从40.9 μU/ml降至35.3 μU/ml，p<0.001），在30、60、90和120分钟时点均显著降低；但ETI与时间点的交互作用不显著（p=0.287），提示胰岛素分泌的时间模式在ETI期间得以保留。年龄是胰岛素浓度的正性预测因子（β=0.239 μU/ml/年，p=0.007），成人亚组分析也证实了ETI对胰岛素水平的降低作用。在糖耐量状态分类方面，ETI期间NGT比例从43.9%升至55.3%，IGT比例从21.2%降至17.1%，CFRD比例从6.9%降至3.0%，总体分布变化具有统计学意义（p=0.034）。个体内比较显示，ETI期间糖耐量恶化比例低于ETI前（11.9% vs 34.7%）。年龄分层分析发现，青少年在ETI期间更常出现INDET（33% vs 22%），而成人更常出现IGT（20.6% vs 11.0%），差异有统计学意义（p=0.004）。在胰岛素敏感性方面，ETI期间HOMA-IR显著降低（p=0.025），Matsuda指数显著增加（调整均值从6.1增至6.7，p=0.017），表明胰岛素敏感性改善。
讨论部分，研究人员指出，与既往报道相比，本研究观察到ETI对糖代谢更明显的改善作用，包括多个OGTT时间点血糖降低、总AUC下降、胰岛素浓度降低以及胰岛素敏感性改善。这些变化模式提示ETI可能通过减轻炎症、改善胰岛素敏感性、改变肝脏葡萄糖代谢或肠道吸收等机制，减少OGTT中后期血糖波动，从而降低代偿性高胰岛素血症需求。但研究也存在局限性，包括观察性回顾性设计、单中心、样本量有限，且未同时检测C肽，无法全面评估β细胞分泌功能；HbA1c在ETI前后无显著差异，可能因为基线已接近正常。青少年INDET比例增加的原因尚不完全清楚，可能与既有β细胞损伤或传统高热量饮食策略有关。结论部分翻译如下：总之，这些发现提示ETI治疗改善了总体代谢健康，可能降低与血糖调节异常相关的长期风险或延缓CFRD发生。在未使用胰岛素治疗的CFRD筛查人群中，ETI期间胰岛素浓度低于ETI前。尽管没有健康对照组，但观察到的水平落在健康人群报告范围内，提示对代谢调节的积极影响。胰岛素抵抗似乎改善，表现为HOMA-IR显著变化和Matsuda指数显著增加。然而，在儿童早期启动ETI对血糖状态的影响仍未知，值得进一步研究。值得注意的是，成人CF患者中IGT患病率仍然较高，而接受ETI治疗的青少年需要仔细监测INDET以有效管理风险。总体而言，ETI治疗是一种有前景的治疗选择，具有潜在代谢益处，但持续监测和进一步研究对于全面了解其对不同年龄段CF患者血糖稳态的长期影响至关重要。
