《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Safety, treatment delivery, and pathological response before and after pembrolizumab implementation for early ER-negative, HER2-normal breast cancer
编辑推荐：
●电子健康记录（EHR）能够对早期雌激素受体阴性（ER-negative）、人表皮生长因子受体2正常（HER2-normal）乳腺癌的新辅助全身治疗（NST）进行详细评估。
●在帕博利珠单抗进入常规NST后，病理完全缓解（pCR）率从49%增加到68%。
●实
●电子健康记录（EHR）能够对早期雌激素受体阴性（ER-negative）、人表皮生长因子受体2正常（HER2-normal）乳腺癌的新辅助全身治疗（NST）进行详细评估。
●在帕博利珠单抗进入常规NST后，病理完全缓解（pCR）率从49%增加到68%。
●实施后3/4级毒性更为常见（71%对比65%）。
●疑似严重免疫相关不良事件（irAEs）发生在21%接受帕博利珠单抗治疗的患者中。
●完整的不良事件（AE）确定需要对非结构化EHR数据进行人工审查。
帕博利珠单抗用于早期ER阴性、HER2正常乳腺癌的真实世界研究解读
一、研究背景与目的
早期乳腺癌（eBC）中，新辅助全身治疗（NST）后达到病理完全缓解（pCR）与更好的无事件生存和总生存相关，是雌激素受体阴性（ER阴性）、人表皮生长因子受体2正常（HER2正常）eBC长期预后的替代标志。2023年4月，丹麦医学委员会推荐将帕博利珠单抗（一种程序性细胞死亡蛋白1检查点抑制剂）加入标准化疗方案，即表柔比星和环磷酰胺（EC）、紫杉醇、卡铂，作为该亚型的NST。该推荐基于KEYNOTE-522试验结果，试验显示加用帕博利珠单抗可提高pCR率并改善总生存，但不良事件（AE）也更常见，尤其是免疫相关不良事件（irAEs）需要密切监测。由于随机对照试验的外部有效性可能受限于人群选择，需要利用真实世界数据（RWD）生成真实世界证据（RWE），以覆盖临床中看到的完整患者队列。丹麦医学委员会也建议在帕博利珠单抗获批后收集数据监测pCR结局和安全性。因此，研究人员利用电子健康记录（EHR）数据，比较丹麦引入帕博利珠单抗前后两个时期的NST安全性和有效性：对照人群（标准治疗：q2w EC后行卡铂+紫杉醇）和研究人群（标准治疗中加入帕博利珠单抗，方案包括帕博利珠单抗联合q2w EC后行卡铂+紫杉醇，或帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇后行q3w EC）。主要目标是描述和比较通过结构化数据（实验室结果）、非结构化EHR文本（临床笔记）和指示AE的处方模式所捕获的AE；次要目标是描述两个人群NST后的pCR比例。
二、主要技术方法概述
研究人员筛选了2016年1月至2024年6月期间在丹麦西兰岛或首都地区诊断乳腺癌且在肿瘤科就诊的成人患者，并纳入2021年4月至2024年6月在首都地区接受至少一剂NST（不在临床试验中）且为ER阴性、HER2正常亚型的患者。研究人群为2023年4月1日至2024年6月30日启动治疗者（n=109），对照人群为2021年4月1日至2022年6月30日启动治疗者（n=101）。数据来自覆盖丹麦东部所有公立医院的集中EHR数据库和丹麦国家病理数据库。研究人员提取了结构化抗肿瘤治疗、支持药物、实验室结果和病理记录，并通过人工审查自由文本临床笔记补充绝经状态和叙述性AE。AE按NCI CTCAE v5.0分级；实验室定义的AE来自结构化数据。pCR和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）从手术病理记录中获取。数据验证由研究人员在50名患者中进行，比较人工图表审查值与源数据库值。统计分析使用R软件。
三、研究结果
（一）基线/索引特征
通过比较两队列基线数据，发现所有患者均为女性，约半数绝经后。对照人群中HER2低表达比例更高（98%对比88%），差异有统计学意义（P=0.01）。其他基线特征如年龄、身体质量指数、ECOG表现状态、合并症指数、ER状态、N分期和分期在两组间无显著差异。共有19例患者记录为I期疾病，超出NST推荐目标人群。
（二）抗肿瘤治疗特征
通过分析给药记录，研究人群中有84例（77%）接受了帕博利珠单抗，对照人群无接受者。环磷酰胺和表柔比星的相对剂量强度（RDI）在两个人群间相似，且与q3w方案标准接近。紫杉醇和卡铂的RDI在研究人群中更高，主要由更高的相对累积剂量（RCD）驱动。卡铂未给药比例在研究人群中为7%，对照人群为47%。研究人群中36例（33%）接受了至少一剂辅助治疗，对照人群为44例（44%）。
（三）不良事件
通过三角验证（结构化实验室、非结构化文本和处方模式），NST期间研究人群中有77例（71%）发生109次3/4级事件，对照人群为66例（65%）发生73次。完整随访期间，研究人群81例（74%）发生117次3/4级事件，对照人群69例（68%）发生80次。18例（21%）接受帕博利珠单抗的患者疑似经历3/4级自身免疫性AE，包括肝炎（7例）、肾炎（3例）、肺炎（2例）、结肠炎+肾上腺炎（1例）、结肠炎（1例）、皮炎（1例）、甲状腺炎（1例）、肌钙蛋白升高（1例），以及1例同时出现肾上腺炎、甲状腺炎、口腔炎、关节炎和皮炎。未记录到5级AE。
（四）病理治疗应答和肿瘤浸润淋巴细胞
通过手术病理记录，研究人群pCR率为68%（74例），对照人群为49%（49例）。每组各1例因快速进展死亡未行手术切除。手术标本TILs在研究人群19例（17%）和对照人群34例（34%）中得到评估，其中≥30%基质TILs分别占26%（5例）和12%（4例）。
（五）数据验证
验证研究共识别70个错误：25个因不正确的编码逻辑实现，45个与数据可用性或EHR界面限制有关。ECOG表现状态的自定义R函数与初始人工提取在210例患者中206例（98%）一致，4个不一致均来自人工提取的错误。
四、讨论与结论
讨论部分指出，本研究显示引入帕博利珠单抗后pCR率提高，但AE负担也更高，尤其是疑似严重irAEs。与KEYNOTE-522试验相比，研究人群年龄更大（中位56岁对比49岁）、绝经后比例更高（55%对比44%）、III期更少、I期更多，但ECOG表现状态相似。研究优势包括使用常规EHR数据、低缺失率、详细治疗暴露估算和三角验证AE报告。验证结果强调，使用结构化EHR数据时需在多种EHR结构中寻找变量，人工审查本身也可能出错。局限性包括：EHR中的队列识别固有困难；主观AE记录不完全、选择性记录；处方模式不能直接等同于毒性；不同时期存在检测偏倚，如肌钙蛋白检测可用性差异很大；辅助期肿瘤科接触减少可能低估免疫相关症状。此外，两组间的化疗暴露也存在差异，因此pCR和毒性的差异应被解释为基于时期的真实世界比较，而非帕博利珠单抗的因果效应。
结论翻译如下：
在将帕博利珠单抗加入标准治疗后，接受NST的早期ER阴性、HER2正常乳腺癌患者显示出更高的pCR率，同时伴随更高的毒性负担，包括疑似免疫介导的AE，与引入前接受治疗的患者相比。由于两个时期的化疗实施也存在差异，更高的pCR率应被解释为反映了整体实施的治疗策略，而非帕博利珠单抗单独作用。本研究表明，来自丹麦东部治疗乳腺癌医院的结构化EHR和病理数据可以支持对具有明确临床或病理亚型患者的可重复识别，以及治疗实施、支持药物、基于实验室检测的AE和如pCR等病理编码结局的详细记录。基于关键词的提取可支持简单字符串变量如表现状态和可能的绝经状态，而非结构化AE的确定仍需要人工审查和临床整理。
