常见的MC1R基因变异与帕金森病的进展

《JAMA Neurology》：Common MC1R Variants and Parkinson Disease Progression

　　

关键点

问题 常见的黑皮质素1受体（MC1R）功能丧失突变是否与帕金森病（PD）的加速进展有关？

研究结果 在这项针对383名散发性帕金森病患者的队列研究中，经过12年的随访发现，MC1R功能丧失的携带者表现出比非携带者更快的运动功能衰退。这些结果在由3项临床试验的587名患者组成的汇总队列中得到了独立验证。此外，在一个前驱期患者队列中，MC1R功能丧失的携带者出现帕金森病症状的风险也更高。

意义 这些结果表明，MC1R功能丧失突变可能定义了一个具有加速运动功能衰退的大型且易于基因分型的患者亚群。

摘要

重要性 黑皮质素1受体（MC1R）是调节色素沉着和氧化应激的关键因子，与帕金森病（PD）有关。MC1R功能丧失突变表现为实验验证的MC1R活性降低，这类突变在欧洲血统的人群中占比超过60%。

研究目的 确定MC1R功能丧失突变是否与帕金森病的加速进展相关。

研究设计、环境和参与者 这项纵向队列研究使用了帕金森病进展标记效应计划（PPMI）队列中2010年7月至2026年1月的数据，以及3项美国多中心随机临床试验（SURE-PD第二阶段、SURE-PD3和STEADY-PD第三阶段）中2009年6月至2019年6月的数据，随访时间最长为12年。分析于2026年5月完成。在926名具有帕金森病且包含全基因组测序数据的PPMI参与者中，排除了66名无多巴胺缺乏症和51名携带已知帕金森病相关基因致病突变的个体。剩余的809名参与者根据MC1R功能丧失状态（505名携带者和304名非携带者）进行分层，并根据LRRK2和GBA携带状态被分类为散发性帕金森病（n=383）或单基因帕金森病（n=426）。复制队列包括587名帕金森病患者（410名携带者和177名非携带者）。此外，还对53名处于帕金森病前驱期的PPMI参与者（34名携带者和19名非携带者）进行了评估。

暴露因素 MC1R功能丧失的携带状态。

主要结果和指标 通过线性混合效应模型（调整了发病年龄、性别、种族、基线评分和每日左旋多巴等效剂量）来评估运动障碍协会统一帕金森病评分量表第三部分的评分变化率。通过Fine-Gray亚分布风险模型来评估症状转化风险。

结果 在383名散发性帕金森病患者中，130名为女性，253名为男性。MC1R功能丧失的携带者平均发病年龄为61.3岁（标准差9.9岁），非携带者为64.6岁（标准差10.5岁）。MC1R功能丧失的携带者运动功能衰退的速度比非携带者快30%（β值0.57分/年；95%置信区间0.16-0.98；P=0.006）。在复制队列中，MC1R功能丧失的携带者运动功能衰退的速度比非携带者快50%（β值1.37；95%置信区间0.28-2.46；P=0.01）。在一个小型前驱期队列中，MC1R功能丧失的携带者出现帕金森病症状的风险增加了4倍以上（亚分布风险比4.75；95%置信区间1.48-15.27；P=0.009）。

结论和意义 这项队列研究的结果表明，MC1R功能丧失突变可能定义了一个具有加速进展的大型、易于识别的遗传亚群，突显了它们在欧洲血统帕金森病患者中用于预测分层和临床试验富集的实用性。