《European Journal of Pharmacology》：FGF-21 protects against sepsis-associated acute kidney injury by modulating inflammation and autophagy via the AMPK/mTOR1 pathway
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摘要
这项临床前/临床研究旨在评估成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）对脓毒症相关急性肾损伤（S-AKI）的潜在保护作用。研究人员收集了被诊断为脓毒症和S-AKI的患者的血清样本。在S-AKI的盲肠结扎和穿刺（CLP）模型中，给小鼠注射了重组FGF-21或针对FGF-21
摘要
这项临床前/临床研究旨在评估成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）对脓毒症相关急性肾损伤（S-AKI）的潜在保护作用。研究人员收集了被诊断为脓毒症和S-AKI的患者的血清样本。在S-AKI的盲肠结扎和穿刺（CLP）模型中，给小鼠注射了重组FGF-21或针对FGF-21的小干扰RNA（si-FGF-21）。并对小鼠的肾功能进行了测试，并对其肾脏组织进行了组织学检查。暴露于脂多糖的HK-2肾上皮细胞和RAW264.7巨噬细胞被用si-FGF-21或重组FGF-21处理。测量了脂多糖刺激的小鼠巨噬细胞中的细胞因子水平（如IL-6、TNF-α、IL-1β）以及FGF-21、IL-6、TNF-α、IL-1β、P62和LC3-II/I的相对表达水平。与脓毒症患者和健康个体相比，S-AKI患者的血清中的TNF-α、IL-1β、IL-6和FGF-21水平显著升高。与对照组相比，LPS处理的HK-2细胞中的FGF-21 mRNA表达和蛋白质水平显著增加。FGF-21 siRNA处理后，TNF-α、IL-1β和IL-6的水平比对照组更高。FGF-21敲低显著增加了LPS刺激下HK-2细胞的凋亡。FGF-21过表达显著减弱了LPS对HK-2细胞中AMPK和mTOR1磷酸化的抑制作用。最后，重组FGF-21处理组的小鼠血清肌酐和BUN水平低于仅接受CLP处理的组。我们的数据表明，FGF-21具有抗炎作用，并通过调节AMPK/mTOR1信号通路在一定程度上恢复了S-AKI中的自噬功能障碍。
引言
脓毒症的特点是机体对感染的免疫反应失调，导致危及生命的器官功能障碍（Liu等人，2024年）。由于肾脏是脓毒症早期受影响的器官之一，急性肾损伤（AKI）是脓毒症的早期征兆。大约三分之二的脓毒症或脓毒性休克患者会发展为AKI。鉴于全球每年约有1900万例脓毒症病例，可以估计每年会有高达1100万患者出现脓毒症相关的AKI（Manrique-Caballero等人，2021年）。脓毒症相关的AKI（S-AKI）会导致不良临床结果，包括死亡风险增加、自由通气天数减少、生活质量下降以及住院时间和ICU停留时间延长（Menon等人，2026年）。例如，S-AKI使院内死亡率增加六到八倍（Kounatidis等人，2024年）。
尽管取得了很大进展，但S-AKI的病理生理机制尚未完全阐明。然而，线粒体异常、微循环功能障碍、细胞代谢重编程和炎症反应失调似乎是S-AKI的主要潜在机制（Zarbock等人，2023年）。就后者而言，促炎反应和抗炎反应之间的失衡是由一系列介质和免疫细胞（包括巨噬细胞）协调的（Wang等人，2025年）。M1和M2巨噬细胞都通过影响炎症因子水平促进了S-AKI的发展。M1巨噬细胞分泌一系列促炎细胞因子（如IL-1β、IL-23、IL-12、IL-6、TNF-α）和趋化因子（如CXCL2、CCL8、CXCL4和CCL5），而M2巨噬细胞表达CD14并分泌抗炎因子（如IL-10、CCL24、CCL22和CCL17）（He等人，2023年）。
越来越多的证据表明，自噬失调在S-AKI的发病机制中起作用（Zhao等人，2023年）。自噬是一种不同于细胞凋亡的程序性细胞死亡形式，对细胞的稳态、更新和能量平衡至关重要（Liu等人，2023年）。在S-AKI的背景下，自噬是一把双刃剑，涉及多种细胞内信号分子和通路。在这方面，哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）和AMP激活的蛋白激酶（AMPK）在调节包括S-AKI在内的多种疾病中的自噬中起着核心作用（Bhatia和Choi，2023年）。AMPK激活可以促进自噬，而mTOR则会抑制自噬（Kazyken等人，2024年）。例如，一项在S-AKI小鼠中的实验研究表明，mTOR抑制剂替西罗莫司通过增加自噬显著改善了肾功能（Howell等人，2013年）。
成纤维细胞生长因子21（FGF-21）主要由肝脏合成和释放。其主要功能是通过调节葡萄糖/脂质利用、胰岛素敏感性和酮体生成来维持能量稳态（Wali等人，2026年）。在禁食条件下，过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）的激活会提高肝脏中FGF-21的表达。FGF-21通过激活AMPK信号通路部分发挥这些作用（Fougerat等人，2024年）。除了能量稳态外，FGF-21还表现出抗炎、抗氧化和抗凋亡活性。因此，它已被研究作为2型糖尿病和非酒精性脂肪肝病的潜在治疗候选物（Wali等人，2026年）。
在脓毒症的临床前和临床模型中，也已描述了FGF-21的抗炎作用（Zhang等人，2025年）。因此，缺乏FGF-21的小鼠因脂多糖注射引发的内毒素血症而死亡率较高（Huen等人，2021年）。血清中FGF-21的水平也被认为是一个预测ICU中脓毒症和急性呼吸窘迫综合征患者28天内死亡率的因素（Li等人，2021年）。另一方面，其水平升高并可作为多种肾病的强预测指标（Yong等人，2023年）。在顺铂诱导的AKI的体外和体内模型中，FGF-21的表达显著上调。此外，重组FGF-21的给药减轻了顺铂在小鼠中的肾毒性（Li等人，2018年；Chen等人，2020年）。
鉴于巨噬细胞自噬在脓毒症进展和S-AKI中的重要作用（通过AMPK和mTOR等信号通路），以及FGF-21在不同情况下（如脓毒症）对肾脏的调节甚至保护作用，我们假设FGF-21可以通过调节AMPK/mTOR1通路来作为S-AKI的预防选项。这项临床前/临床研究旨在通过测量巨噬细胞自噬、炎症细胞因子和AMPK/mTOR1通路的活性来评估FGF-21对S-AKI的潜在保护作用。
部分内容
试剂和抗体
重组小鼠FGF-21蛋白购自PeproTech（美国）。针对FGF21的双链小干扰RNA（si-FGF-21）从GenePharma（中国）获得。脂多糖（LPS；大肠杆菌 055:B5）、3-甲基腺嘌呤（3-MA）和化合物C从Sigma-Aldrich（美国）获得。抗p-AMPK、AMPK、p-mTOR1、mTOR1、LC3A/B、GAPDH和FGF-21的抗体购自Cell Signaling Technology（美国）。
临床部分
健康对照组、脓毒症组和S-AKI组患者的 demographic、临床和实验室特征在表2中列出并进行了比较。三组之间的年龄、性别、体质指数和主要合并症没有显著差异（P > 0.05）。然而，基线BUN（P = 0.001）和SCr（P = 0.001）、APACHE II评分（P < 0.0001）和SOFA评分（P < 0.0001）在S-AKI组显著高于脓毒症组。相比之下，S-AKI组的基线eGFR显著较低
讨论
脓毒症是机体对感染的免疫反应失调和失控的表现，伴随多个器官功能障碍/衰竭，包括肾脏。目前，尚无针对S-AKI的特定预防或治疗方法（Manrique-Caballero等人，2021年）。在这里，我们通过测量自噬水平和AMPK/mTOR1通路活性在临床前/临床综合研究中评估了FGF-21的预防作用。这项研究具有几个优势，例如：1）拥有三个
作者贡献声明
黄贵明：撰写——原始草稿，监督，方法学。周娟：撰写——原始草稿，监督，方法学。廖奇志：数据分析，调查研究。钟伟波：正式分析，数据管理，项目管理，资金获取，概念构思。
伦理声明
已获得所有参与者或其法定代表人的书面知情同意参与研究并发表文章。保障了参与者的隐私权。
本研究包括器官或组织捐赠者。本研究使用了人类生物材料，并已获得捐赠者或其亲属或法定代表的同意，用于本研究及文章的发表。本研究中使用的样本并非来自已执行
知情同意声明
已从患者或其亲属处获得了书面知情同意。
写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在完成手稿草稿后，作者使用了Grammarly PRO来提高文章的可读性和内容质量。
本研究得到了赣州市“科技创新”+国家区域医疗中心（项目编号：2023YLGP）和国家自然科学基金（项目编号：82460377）的支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本论文工作的财务利益或个人关系。
黄贵明|周娟|廖奇志|董子强|钟伟波|邓瑞明
